北京大学深圳研究生院叶涛教授课题组：聚酮类天然产物psymberin（irciniastatin A）的全合成研究

分离于2005年的海洋聚酮类天然产物psymberin具有优秀的抗癌活性，psymberin对于多条肿瘤细胞系都有明显的抑制活性，特别是针对部分黑色素瘤细胞系以及乳腺癌细胞系都达到纳摩尔浓度级别（LC₅₀<2.5x10^-9 M），对于结肠癌细胞系HCC-2998的抑制活性也达到微摩尔级别（LC₅₀<3.76x10^-7 M）。Psymberin包含一个多取代的反式2,6-四氢吡喃环，psymberic酸片段和该吡喃片段通过不稳定的N,O-半缩醛胺结构连接，同时分子中的二氢异香豆素结构在该家族天然产物中也是首次被发现，值得注意的是，初步的研究表明，该结构对于psymberin优秀的抗癌活性具有重要意义。自分离至今，围绕该明星分子的合成以及活性研究从未间断。截至目前，已有七个课题组完成了psymberin的全合成工作，另有两个课题组完成了该天然产物形式全合成工作。基于对该化合物抗癌活性以及结构特点的兴趣，依托省部共建肿瘤化学基因组学国家重点实验室，北京大学深圳研究生院叶涛教授课题组采用新颖的合成策略于近日完成了该天然产物的全合成工作，该工作也是psymberin的第九例全合成报道。相关研究成果发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b01113）。

叶涛教授课题组通过新颖的跨环氧杂Michael加成/内酯还原的策略高效地完成了psymberin中关键的反式四氢吡喃环的构建，继而在合成后期利用Diels-Alder反应实现了多取代芳环的引入，并最终完成了psymberin的全合成。具体逆合成分析如下（图1）:根据其结构特征，由于psymberin（1）中N,O-半缩醛胺结构的不稳定性，所以作者拟在最后构建该结构；对于关键片段3中的二氢异香豆素结构，其多取代芳基母核可由Diels-Alder/芳构化反应来构筑；其中化合物4中C15至C17位的三个连续手性中心的引入则分别通过Brown crotylation反应和亲电环化反应实现；而天然产物中最为关键的反式四氢吡喃片段5则可以通过跨环的氧杂Michael加成/内酯还原策略实现。

图1. Psymberin的逆合成分析

（来源：Org. Lett.）

在上述逆合成分析的基础上，作者从已知醛化合物8出发，通过锌参与的异戊烯基化反应得到一对非对应异构体化合物16和17（dr 1.7:1），其中非目标化合物16可以通过Swern氧化和立体选择性还原两步法高效地转化为目标异构体。随后将17的末端双键在臭氧条件下氧化切断，继而在Still-Gennari modified HWE烯基化反应的条件下，醛18经由Z式不饱和酯中间体20并通过酯交换过程环化一锅法实现了不饱和内酯化合物7的高效制备。值得指出的是，按照合成思路，作者认为在接下来的跨环氧杂Michael加成反应中最大的困难可能在于偕二甲基潜在的位阻作用。经过一系列的条件尝试，作者最终在PPTS/水/甲苯/100 ℃的条件下通过一锅法的方式完成了丙叉保护基的脱除以及目标的跨环氧杂Michael加成反应，得到桥环化合物6。最终，在硼氢化锂/甲醇的还原条件将桥环中间体23成功转化为目标多取代反式四氢吡喃环化合物5（图2）。

图2. 反式四氢吡喃环化合物5的合成路线

（来源：Org. Lett.）

得到关键的反式四氢吡喃化合物5以后，作者开始探索二氢异香豆素结构的构建方法（图3）。依次通过对5中两个羟基进行TES保护、选择性氧化TES保护的一级羟基及随后的Brown crotylation反应得到化合物26。随后，通过提前在化合物26新生成的二级羟基上引入碳酸酯基团，所得到的化合物27在溴化碘的条件下通过亲电环化反应及水解反应得到环氧化合物28，非对映选择性为5:1，顺利地完成了C17位手性羟基的引入。进一步，通过炔酯基团的引入以及羟基保护即可得到Diels-Alder/芳构化反应前体化合物29。

图3. 亲双烯体29的构建方法

（来源：Org. Lett.）

受Danishefsky教授工作( J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 9602; J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 7881; J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 14185）的启发，经过一系列的条件及底物筛选，炔酯化合物29作为亲双烯体顺利地与环状双烯体30通过分子间Diels-Alder反应完成了多取代芳环母核的引入。随后，依次通过酚羟基的保护、选择性溴代以及锂卤交换烷基化完成了目标芳基结构的进一步官能团修饰。在TBAF的条件下脱除所有TES保护，同时内酯化完成了二氢异香豆素结构的构筑，随后重新将另外两个裸露羟基进行TES保护即可得到化合物37（图4）。

图4. 二氢异香豆素37的合成路线

（来源：Org. Lett.）

在得到关键化合物37之后，作者开始着手完成psymberin的全合成（图5）。首先，通过对PMB保护的一级羟基进行一系列的官能团化得到一级酰胺化合物39。随后，脱除该化合物中的MOM及TES保护并将其替换为乙酰基保护即可得到关键的中间体化合物3。最后，作者利用De Branbander教授在psymberin的全合成中（J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 11254; J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 17083）所发展的imidate构建-酰基化-还原反应的一锅法策略，实现了关键片段3与psymberic酸片段2的偶联，并最终完成了目标天然产物psymberin的全合成工作。

图5. 全合成工作的完成

（来源：Org. Lett.）

总结：

叶涛教授课题组通过灵活的合成路线完成了psymberin的全合成。合成路线包含以下亮点：（1）通过跨环Michael加成/内酯还原策略高效并且立体选择性地完成了关键的反式2,6-四氢吡喃环结构的合成，该新颖的策略对于具有类似取代特征的反式四氢吡喃结构的合成具有重要的指导意义；（2）利用IBr介导的环化反应实现了C17位手性羟基的引入；（3）利用分子间Diels-Alder环加成/芳构化策略助力了关键二氢异香豆素结构的合成。该全合成的完成，也为后续的结构改造以及构效关系研究奠定了坚实的基础。这一成果近期发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b01113），通讯作者为郭益安博士和叶涛教授，该研究的实验部分由叶涛教授课题组的余杰和杨明泽合作完成。该研究工作得到了国家自然科学面上基金NNSF21772009和深圳市孔雀团队计划Shenzhen Peacock Plan（KQTD2015071714043444）的支持。