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【人物与科研】厦门大学黄培强教授课题组:仲酰胺的“一瓶”串联还原氰基化-磷酰化反应——化学选择性合成α-氨基-α-氰基膦酸酯

CBG资讯 CBG资讯 2022-06-22


导语


α-氨基膦酸及其衍生物作为α-氨基酸的含磷类似物,表现出多样的生物活性,在医药、农业等领域应用广泛。另一方面,α-氨基腈是一类重要的有机合成中间体,并且作为重要的结构单元存在于许多天然产物和药物分子中。α-氨基-α-氰基膦酸及其衍生物是一类结合了上述两种化合物结构特征的多官能团化合物。有关其合成方法仅有少数几篇文献报道,所报道的方法均基于特殊结构的起始原料,而这些原料的合成至少需要3-4步。因此,发展一种以简单底物为原料,高效、通用地合成α-氨基-α-氰基膦酸的方法具有重要意义。近日,厦门大学黄培强教授课题组以简单易得的仲酰胺为原料,通过串联还原氰基化和磷酰化反应,在酰胺羰基碳上同时构建C-C键和C-P键,实现了α-氨基-α-氰基膦酸酯的高效合成,相关成果在线发表于Org. Lett.Org. Lett. 2019, 21, 3808-3812)。


黄培强教授课题组简介


课题组主要从事有机合成研究,包括合成方法学、天然产物全合成、小分子调控剂化学与化学生物学(合作)。1991以来,在SCI源刊物(包括Nat. Cummun., Angew. Chem. Int. Ed., Sci. Rep., Chem. Cummun., Eur. J. Chem.等)发表论文210余篇。


黄培强教授简介



黄培强,厦门大学教授、博士生导师、国家杰出青年科学基金获得者、英国皇家化学会会士。现任中国化学会有机化学学科委员会委员、手性化学专业委员会委员。《有机化学》编辑委员会副主编,European Journal of Organic Chemistry国际顾问编委会委员,Chinese J. Chem.资深编委,Science China Chemistry、《化学学报》、Chinese Chemical Letters和《厦门大学学报》编委。获得的荣誉及奖励,主要包括中国化学会有机化学学科委员会有机合成贡献奖(2007年),中国化学会“先进工作者”荣誉称号(2010年),福建卢嘉锡教育基金会优秀导师奖(2016年),《中国科学:化学》优秀编委(2015年度,2016年度),获教育部高等学校科研究优秀成果奖自然科学二等奖(2017年)。共同主编或主编专著《有机合成》(高等教育出版社,2004)、《有机人名反应、试剂与规则》(化学工业出版社,2008)、Efficiency in Natural Product Total Synthesis(Editors: Pei‐Qiang Huang, Zhu‐Jun Yao, Richard P. Hsung; Forwarded by Professor Henry N. C. Wong, John Wiley & Sons, Inc., 2018. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/book/10.1002/9781118940228)。


前沿科研成果


仲酰胺的“一瓶”串联还原氰基化-磷酰化反应——化学选择性合成α-氨基-α-氰基膦酸酯


酰胺是一类简单易得且性质稳定的化合物,在有机合成中被广泛用作原料、中间体和胺的保护形式。仲酰胺还是C-H键官能化的重要导向基。然而由于酰胺是羧酸衍生物中羰基亲电性最低的化合物,酰胺的化学选择性直接转化非常具有挑战性,近年来吸引了国内外诸多课题组的研究兴趣。多个课题组报道了通过酰胺的还原氰基化反应和烷基化氰基化反应合成α-氨基腈。厦门大学赵玉芬院士课题组利用Schwartz试剂,发展了酰胺的还原磷酰化反应,将酰胺直接转化为α-氨基膦酸酯(Org. Lett. 2013, 15, 4214)。黄培强教授课题组多年来一直从事酰胺直接转化的研究,基于三氟甲磺酸酐(Tf2O)活化酰胺,发展了仲酰胺的还原双磷酰化反应,提供了制备α-氨基双膦酸酯的方便方法(Org. Lett. 2015, 17, 732)。在此工作基础上,黄培强教授课题组最近发展了三氟甲磺酸酐(Tf2O)活化的仲酰胺的串联还原氰基化-磷酰化反应,在仲酰胺羰基碳上同时构建C-C键和C-P键,实现了α-氨基-α-氰基膦酸酯的高效合成(Org. Lett. 2019, 21, 3808-3812)。


图1. 仲酰胺还原氰基化-磷酰化反应

(来源:Org. Lett.


作者首先以N-异丙基苯甲酰胺为原料,对反应条件进行了优化,经三氟甲磺酸酐(Tf2O)活化,与TMSCN和亚磷酸二乙酯反应。反应在优化条件下以92%的产率得到目标产物α-氨基-α-氰基膦酸酯。随后,作者考察了一系列酰胺底物(图2)。对于苯甲酰胺底物,苯环上取代基的电子效应对反应没有明显的影响,而邻位取代基的位阻效应对反应有一定的影响。该反应具有很好的官能团兼容性和化学选择性,苯环上可以带有卤素、氰基、偶氮基以及酯基和酮羰基等官能团。苯甲酰胺N-取代基可以为其他的烷基以及苄基和烯丙基,同时也可兼容醚、酯、卤素等官能团。不含α-H的脂肪族仲酰胺也可以顺利反应。最后,作者对亚磷酸酯进行了考察,表明该反应也适用于亚磷酸二甲酯和亚磷酸二异丙酯。


图2. 底物适用范围研究

(来源:Org. Lett.


综上所述,作者发展了一种从仲酰胺出发“一瓶”合成α-氨基-α-氰基膦酸酯的新方法。该方法普适性好,具有广泛的官能团兼容性和优异的化学选择性,对研究该类化合物的生物活性及相关应用具有重要意义。

上述研究工作是在王爱娥副教授黄培强教授指导下,由硕士研究生陈婷婷同学完成。该研究工作得到了国家重点研发计划(2017YFA0207302)、国家自然科学基金(21672176, 21332007)、福建省自然科学基金(2014J01062)的资助。


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