苏州大学孙宏枚课题组：氮杂环卡宾配体调控的镍催化芳基乙烯和苯并噻唑的区域选择性氢芳基化反应

随着环境和资源问题的日益严重，发展绿色高效的C-C键形成方法已成为当前金属有机化学和有机合成化学中最前沿的研究领域之一，研究和开发高活性、高选择性的过渡金属催化剂是这一领域中的核心驱动力之一。

烷基取代杂芳烃是有机小分子库中最重要成员之一，种类丰富，作为结构单元不仅广泛存在于药物、农药、天然活性产物等分子中，也是构建有机光电材料、配体等的关键砌块，具有重要的合成价值。近年来，过渡金属催化的芳基乙烯类化合物的氢芳基化反应因具有100%的原子经济性、理想的步骤经济性和底物适用性广等优势而引起了很多关注，成为了合成烷基取代杂芳烃的最理想反应之一。但是，从整体上看，相关研究仍处于一个前景广阔、充满挑战的阶段，其中一个关键问题是如何灵活调控非对称碳碳双键参与反应时的区域选择性，高选择性地生成支链型产物（B）或者直链型产物（L）。目前，虽然已有几例成功的报道（图1a-c），但是这些“区域选择性转换（regioselectivity switch）”的实现依赖于敏感的烷基铝试剂、格氏试剂或者价格昂贵且有毒的大体积膦配体，仍具有很大的局限性。

近日，苏州大学的孙宏枚课题组设计合成了一类含氮杂环卡宾（N-Heterocyclic Carbene, NHC）配体和亚磷酸酯[P(OR)₃]配体的新型混配型镍(II)配合物，发现在芳基乙烯类化合物和苯并噻唑类化合物的氢芳基化反应中，通过这两类配体之间的协同效应，不仅可以使混配型镍(II)配合物具有很好的催化活性，同时通过改变NHC配体的空间位阻即可以实现对反应区域选择性的灵活调控，发展了一种“区域选择性转换”新策略。相关工作发表在Org. Lett.上（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b01645）。

图1 过渡金属催化芳基乙烯氢芳基化反应的区域选择性调控

（来源：Org. Lett.）

首先，作者在课题组前期工作基础上（Organometallics, 2015, 34, 5792; Org. Lett., 2016, 18, 2860），通过简单的配体交换法合成了含NHC和P(OR)₃的混配型镍(II)配合物1-3（图2），它们在室温下均是具有较好空气稳定性的固体化合物。作者通过X-ray单晶衍射测定了它们的单晶结构。在这些混配型镍(II)配合物中，NHC配体和P(OR)₃配体均呈反式分布。根据2016年Cavallo等人开发的计算金属配合物中NHC配体的埋藏体积百分数（%V_bur）的方法，作者计算得到了配合物1和2中的IMes和IPr*^OMe的%V_bur分别为34.9和42.3，显示前者的空间位阻要明显小于后者的。

图2 混配型镍(II)配合物的合成

（来源：Org. Lett.）

随后，作者选择了目前文献报道中很少涉及的苯并噻唑类化合物和芳基乙烯类化合物的氢芳基化反应为研究对象，以苯并噻唑（4a）和苯乙烯（5a）为模型底物对混配型镍(II)配合物1-3催化的氢芳基化反应进行了条件筛选（表1）。结果表明，在镁屑的存在下，含小位阻IMes的配合物1可以93%的气相收率和98:2（6aa:7aa）的高选择性得到支链型产物（entry 1）；而含大位阻IPr*^OMe的配合物2可以88%的气相收率和99:1（7aa:6aa）的高选择性得到直链型产物（entry 2）。比较配合物1和3的催化性能，作者发现含P(OEt)₃配体的混配型镍(II)配合物1的催化活性高于含P(OiPr)₃配体的混配型镍(II)配合物3，说明P(OEt)₃配体对改善镍(II)配合物的催化活性是有影响的，但是对反应的区域选择性没有影响（entries1 and 3）。作者还考察了其它金属，如常用的锰粉和锌粉，以及一些常用碱对反应的影响，发现还是镁屑的效果最好（entries 1, 2 and 4-9）。对照试验发现均配型镍(II)配合物Ni(IMes)₂Br₂和Ni[P(OEt)₃]₂Br₂不能催化该反应（entries 10 and 11）。若在Ni(IMes)₂Br₂中添加等量的P(OEt)₃则可以51%的气相收率和99:1（6aa:7aa）的选择性得到支链型产物（entry 12）；但是，若在Ni[P(OEt)₃]₂Br₂中添加等量的咪唑盐IMes∙HCl则该反应几乎不能发生（entry 13）。作者还比较了由Ni(cod)₂、IMes和P(OEt)₃组成的催化体系，发现其催化性能和配合物1的很相近（entry 14）；但是对于Ni(cod)₂、IPr*^OMe和P(OEt)₃组成的催化体系，发现其催化活性要远远低于配合物2（entry 15）。这些结果充分说明了作者所设计合成的混配型镍(II)配合物在此反应中不仅具有显著的构效关系，通过NHC配体和P(OR)₃配体之间的协同作用，可以使相应的混配型镍(II)配合物具有很好的催化活性，同时还可以通过改变NHC配体的空间位阻实现对反应区域选择性的灵活调控。

表1 反应条件筛选

（来源：Org. Lett.）

受到上述结果的鼓舞，作者进一步考察了底物的适用性，发现配合物1和2具有很好的底物适用性和区域选择性（图3和图4）。在镁屑的存在下，配合物1作为催化剂时，对位含有给电子取代基或是吸电子取代基的苯乙烯都可以顺利完成反应，以31%-91%的分离收率和97:3或更高的区域选择性生成支链型产物。值得一提的是，尽管作者前期的研究发现含NHC配体和膦配体的混配型镍(II)配合物Ni(NHC)(PR₃)Br₂可以高效活化Ar-Cl、Ar-F和Ar-O键（Organometallics, 2015, 34, 5792; Org. Lett., 2016, 18, 2860），但是在该反应中这些取代基都可以很好地兼容（图3：6ad、6ah和6ai）。另外，该反应还能以71%-94%的分离收率和大于93:7的区域选择性生成一些具有潜在药理活性的支链型产物（图3：6ap、6aq和6ar），也适用于含苯并呋喃、吲哚、咔唑等杂环的芳基乙烯类化合物（图3：6av、6aw和6ax）。当以配合物2作为催化剂时，整个反应的区域选择性随即发生了反转，直链型产物的选择性可达95:5及以上，尽管反应的速率要比配合物1所催化的低一点。需要指出的是，对于2-萘基乙烯类化合物（图4：7at、7au），文献报道的调控策略只能得到直链型产物和支链型产物比例为1:1的混合物，而作者采用含IPr*^OMe的配合物2作为催化剂，可以95:5的区域选择性获得直链型产物。

图3 配合物1催化的氢芳基化反应

（来源：Org. Lett.）

图4 配合物2催化的氢芳基化反应

（来源：Org. Lett.）

最后，基于同位素标记试验、核磁跟踪反应进程以及文献报道，作者提出了可能的反应机理（见SI：Scheme S3）。作者推测混配型镍(II)配合物在镁屑作用下转变为混配型零价镍中间体，它与苯并噻唑C2-H键发生氧化加成生成相应的镍氢化合物，这一镍氢化合物与苯乙烯可逆配位、插入反应生成镍的烷基化合物，最后通过还原消除生成目标产物。在这一催化循环过程中，小体积的IMes配体有利于相对稳定的苄基镍中间体生成，从而可生成支链型产物；大体积的IPr*^OMe配体因为增加了镍原子周围的空间位阻而导致了直链型产物的生成。

总结：作者设计合成了一类新型的混配型镍(II)配合物Ni(NHC)[P(OR)₃]Br₂（1-3），并报道了首例在镁屑存在下、经由空气稳定的二价镍配合物催化实现的芳基乙烯类化合物和苯并噻唑类化合物的区域选择性氢芳基化反应。通过NHC配体和P(OR)₃配体之间的适当匹配，不仅改善了镍(II)配合物的催化活性，而且还可以实现对反应区域选择性的灵活调控，提供了一个“区域选择性转换”新策略。

这一成果近期发表在Organic Letter上（Org. Lett. 2019, DOI:10.1021/acs.orglett.9b01645），李瑞鹏硕士为文章第一作者，孙宏枚教授为该文章的通讯作者。谨以此文庆贺沈琪教授八十华诞！感谢国家自然科学基金面上项目（21472134）和江苏省有机合成重点实验室的经费支持。