【有机】Green Chem.：通过脱羧偶联反应实现了电化学合成烯胺酮

烯胺酮是存在于天然产物、材料科学和药物制剂的重要目标分子。它们还用于合成杂环和药物化合物以及用于过渡金属催化的配体。因此，发展由简单易得的原料制备烯胺酮的高效转化引起了广泛关注。最近，研究人员报道了新型CuI催化α-酮酸与肟乙酸酯（Scheme 1a）和乙烯基叠氮化物（Scheme 1b）的脱羧偶联以合成烯胺酮的方法。然而，α-酮酸局限于芳族氧代羧酸。最近，Wang和Hu课题组报道了强路易斯酸（BF₃·OEt₂）催化1-碘炔和α-酮酸的环化串联胺介导的开环反应以直接合成烯胺酮。然而，在无金属和温和条件下合成官能化的烯胺酮以便于应用在药物合成中仍是非常必要的。近日，东华大学胥波教授和陈前进研究员团队合作报道了环境友好的电催化乙烯基叠氮化物与α-酮酸的脱羧酰化反应，并合成了一系列烯胺酮衍生物。该反应无需化学氧化剂、金属催化剂以及额外的支持电解质。此外，所使用的阳极（石墨毡）相对便宜并且可以重复使用。相关研究成果发表在Green Chem.上（DOI: 10.1039/C9GC01098J）。

（来源：Green Chem.）

研究初期，作者以α-甲苯基乙烯基叠氮化物（1a）和α-酮酸（2a）作为模型底物对反应条件进行优化（Table 1）。作者以NH₄I为介质，MeCN为溶剂，在3.0 mA、50 ℃下首先考察了不同的电极材料，发现以碳为阳极、铂为阴极，反应以19%的收率得到了目标产物（Table S1）。随后，作者对反应介质、溶剂、温度、底物的比例进行筛选，最终确定反应的最佳条件为：以5%的n-Bu₄NI作为氧化还原介质，以10:1的CH₃CN和H₂O作为混合溶剂，底物1a和2a在40 ℃的3.0 mA恒定电流中电解，能以89%的收率得到所需产物3a。

（来源：Green Chem.）

在最优反应条件下，作者首先考察了电化学酰化中乙烯基叠氮化物的适用范围（Table 2）。邻间对位连有不同电性取代基（吸电子基如：卤素、氰基、酯基等；给电子基团：甲基）的苯基乙烯叠氮化物以良好的收率（49-89%）得到相应的烯胺酮产物（3a-3t）。重要的是，杂环衍生物（吡啶、噻吩、嘧啶）可以良好的收率（69-78%）形成相应的产物（3u-3w）。另一方面，烷基-乙烯基叠氮化物不能得到所需产物（3x）。

（来源：Green Chem.）

接下来，作者研究了α-氧代羧酸的底物范围（Table 3）。苯环上连有不同取代基的各种α-氧代羧酸都是可以耐受的，并且能顺利得到所需的烯胺酮产物（3ab-3ak），收率为65-83%。此外，连有直链和环状烷基的脂肪族α-酮酸也是合适的底物，尽管产物（3al-3an）的收率较低。

（来源：Green Chem.）

此外，α-(联芳基-2-基)乙烯基叠氮化物也可以与多种α-氧代羧酸发生电化学反应，并以良好的收率得到相应的氮杂稠环芳烃（3ao-3at），这进一步证实了该电化学方法的普适性（Table 4）。

（来源：Green Chem.）

为证明该方法的实用性，作者将10 mmol规模的1a和2a在5 mA的恒定电流下反应，能以81%的收率得到1.81 g最终产物（Scheme2）。此外，作者进一步证明了烯胺酮产物可以转化为多种重要的骨架（Scheme 3）。

（来源：Green Chem.）

基于对照实验和以往文献报道，作者提出了该电化学酰化的合理机制（Scheme 5）。对照实验表明2a（2a'）的阴离子是关键中间体，并且在阴极中容易形成2a'，同时消耗质子产生H₂。碘离子的阳极氧化可产生I₂，其与α-酮羧酸根阴离子（2a'）反应形成酰基次碘酸盐和碘离子。然后，酰基次碘酸盐经电解离，得到碘自由基和芳酰氧基自由基。芳酰氧基自由基经脱羧产生酰基自由基C，其与乙烯基叠氮基加成释放出N₂形成中间体D。最后，中间体F发生质子化生成最终化合物3a。

（来源：Green Chem.）

总之，作者报道了一种环境友好的、无需过渡金属参与的电催化合成烯胺酮的方法。在此电解过程中也不需要化学氧化剂以及额外的支持电解质。作者期望该电化学方法能为温和条件下直接快速地合成相关的药效团提供有利的途径。