【有机】JACS：Pd催化1,3-二氧硼杂环戊烯的不对称烯丙基化反应

羰基化合物的不对称官能团化是构建复杂分子和药物的重要方法之一。α-羟基酮的不对称烯丙基烷基化反应则是较为典型的一种方法，但往往存在C-烷基化和O-烷基化区域选择性的问题。为了解决这个问题，Hartwig等课题组报道了Pd或Ir催化O-保护的羟基羰基化合物的不对称烯丙基烷基化反应，但这些不对称策略极大地局限了底物范围。在上述研究背景的基础上，美国斯坦福大学Barry M. Trost教授报道了Pd催化未保护的二级α-羟基酮的不对称C-烷基化反应。同时，作者推测可能的机理：首先，二级α-羟基酮1与芳基硼酸2反应生成的1,3-二氧硼杂环戊烯3可作为Pd催化不对称烷基化反应的前亲核试剂。然后，在Pd的催化作用下，这种前亲核试剂与π-烯丙基-Pd(II)形成抗衡离子对5。紧接着，5发生分子内烷基化反应以及水解过程可生成C-烷基化产物7（Scheme 1）。由于硼的亲氧性，O-烷基化途径可以完全避免。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b04658）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以1,3-二氧硼杂环戊烯（安息香1a与苯硼酸缩合制得）和烯丙基碳酸甲酯作为模板底物对反应条件进行优化（Table 1）。通过对烷基化试剂、催化剂、溶剂等条件进行筛选后，作者发现1,3-二氧硼杂环戊烯和烯丙基叔丁基碳酸酯在2.5 mol% Pd₂(dba)₃·CHCl₃和7.5 mol% L1（Figure 1）为催化剂，DCM为溶剂，室温条件下反应，能以82%的收率和90%的对映选择性得到目标产物7a。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

然后，作者将目光投向了更具挑战性的非对称α-羟基酮（Table 2）。通过优化反应条件，作者发现α-羟基酮与对甲氧基苯硼酸缩合制得的1,3-二氧硼杂环戊烯与烯丙基醇在5 mol% (Cp)Pd(ally)和7.5mol% L1为催化剂，DMM为溶剂，-20 ℃条件下反应，反应能以86%的收率、94%的对映选择性和5:1的区域选择性得到相应产物。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在最优反应条件下，作者考察了α-羟基酮的底物范围（Table 3）。吸电子取代的α-羟基酮能较好地适应反应条件，能以中等至良好的收率、优秀的对映选择性和区域选择性得到相应产物。而给电子取代的α-羟基酮的区域选择性则较差。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，作者考察了烯丙基醇的底物范围（Table4）。1,3-二氧硼杂环戊烯可与各种芳环取代以及杂环取代的烯丙基醇反应，能以良好的收率、较高的对映选择性和优秀的区域选择性得到相应产物10。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

考虑到关于合成不对称联烯的报道较少，作者打算用联烯基乙酸酯替代烯丙基醇来实现不对称联烯化合物的合成（Table 5）。通过优化反应条件，作者发现对三氟甲基取代的α-羟基苯丙酮和3,4,5-三氟苯硼酸缩合制得的1,3-二氧硼杂环戊烯11与联烯基乙酸酯12在2.5 mol% Pd₂(dba)₃·CHCl₃和7.5 mol% L1为催化剂，CsCO₃为碱，THF为溶剂，在20 ℃条件下反应，反应能以67%的收率、98%的对映选择性和97:3的区域选择性得到不对称联烯产物13。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者推测合成不对称联烯化合物的机理（Scheme 3）：Pd催化联烯酯转化为Pd(II)-丙二烯络合物14。14发生两次异构化生成的中间体16再与亲核试剂反应得到主产物17。在不加碱的情况下，中间体16易发生β-氢化消除反应生成副产物19。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在最优反应条件下，作者考察了合成不对称联烯化合物的底物范围（Table 6）。各种取代的α-羟基苯丙酮以及联烯酯均具有良好的耐受性，能以中等至良好的收率、优秀的对映选择性、非对映选择性以及区域选择性得到各种联烯产物。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

小结：美国斯坦福大学Barry M. Trost教授报道了Pd催化1,3-二氧硼杂环戊烯的不对称C-烷基化反应，能以良好的收率、优秀的对映选择性和区域选择性得到不对称酮产物。同时，作者还通过动态动力学不对称转化，实现了1,3-二氧硼杂环戊烯和联烯酯的不对称烷基化反应可高效合成不对称联烯化合物。