【人物与科研】南京理工大学易文斌教授课题组：CF3SO2Na和RfSO2Na一锅法合成三氟甲基胺和全氟烷基胺

导语

有机氟化学一直是一个热门话题，在含氟官能团中，CF₃基团由于其高亲脂性和吸电性而被研究和实践最多。由于全氟碳链可以稳定母体分子，全氟烷基R_f（R_f=C₄F₉，C₈F₁₇等）也同样受到关注。考虑到氮元素在药物分子中的广泛存在，实现胺类化合物的三氟甲基化对于制药和农用化学工业具有重要意义。近日，南京理工大学化工学院易文斌教授课题组开发了一种基于CF₃SO₂Na的仲胺三氟甲基化方法，并成功地将该方法推广到R_fSO₂Na的全氟烷基胺的合成中，完善了已有的三氟甲基胺的合成策略。该方法具有官能团耐受性好、条件温和、原料价格低廉和易于操作等优点。相关研究成果发表于Chem. Commun.（Chem. Commun. 2019, 55, 8536-8539）。

封面文章

易文斌教授课题组简介

南京理工大学易文斌教授课题组成立以来长期致力于精细化工和医药领域的含氟官能团化原理、设计及应用基础研究。近年来科研方向主要集中在还原型三氟甲硫基化的研究。相关成果发表在包括Angew. Chem. Int. Ed., Org. Lett., Chem. Commun., J. Org. Chem., Adv. Synth. Catal., Chem. Eur. J.等国际知名期刊。课题组目前有博士10名、硕士8名。

易文斌教授简介

易文斌，男，1979年生，南京理工大学教授、博士生导师。研究领域主要为有机氟化学、亚磺酸钠盐及磺酰氯的应用。近年来以第一作者或通讯作者的身份在Angew. Chem. Int. Ed., Green.Chem., Org. Lett., Chem. Commun.等期刊上发表论文三十余篇。获江苏省科技进步奖三等奖1项（排名第一）。江苏省高校青蓝工程中青年学术带头人和江苏省“六大人才高峰”高层次人才。

前沿科研成果

CF₃SO₂Na和R_fSO₂Na一锅法合成三氟甲基胺和全氟烷基胺

有机氟化学一直被认为是一个热门话题，这是因为药物分子的脂肪溶解度、代谢稳定性和生物活性，可以通过引入一个或少量的含氟取代基而显著改变。CF₃基团因其高的亲脂性和吸电性，是被研究和实践最多的一类。全氟烷基R_f（R_f=C₄F₉，C₈F₁₇等）也非常重要，因为全氟碳链可以稳定母体分子。虽然CF₃基团在提高药物疗效方面的意义是显著的，但对N-CF₃化合物的研究尚不多见。考虑到氮在药物分子中的广泛存在，实现胺类化合物的三氟甲基化对于制药和农用化学工业具有重要意义。传统的N-CF₃化合物可由二硫代氨基甲酸盐的氧化转化或卤素-氟交换反应制备。然而，这些方法往往存在试剂危险、反应条件苛刻和官能团相容性差等问题。近年来，Schoenebeck小组和肖吉昌小组分别报道了用(Me₄N)SCF和PDFA一锅法合成三氟甲基胺。尽管这两种策略都是有效的，但所用的试剂相对昂贵且合成繁琐。

Langlois试剂（CF₃SO₂Na）作为市售廉价材料，已广泛用作三氟甲基化、三氟甲硫基化、三氟甲基硫代亚砜化和三氟甲基磺酰化剂。之前易文斌小组通过使用亚磷酸二乙酯实现了其在吲哚、吡咯和烯胺的亲电三氟甲基硫醇化中的应用，这次他们开发了CF₃SO₂Na的一种新用途：游离胺的三氟甲基化（图1）。

图1. N-CF₃基团的构建

（来源：Chem. Commun.）

经过初步的研究之后，作者以N-甲基苯胺1a和CF₃SO₂Na 2a为模板底物来对反应条件进行优化。经过一系列筛选之后，作者确定了最佳反应条件：胺与CF₃SO₂Na和PPh₃的摩尔比为1:1.5:3，MeCN为溶剂，在常温下反应1 h，随后加入4.5当量的AgF，反应产率可达到84%。接下来，作者对底物范围进行了考察。一系列仲胺底物（图2）、含有供电基（正丁基、苄基和甲氧基）和吸电基（溴、氰基、硝基、酮和酯）的底物产率良好， N-苯基、N-苄基和N-烷基胺等多种仲胺也能转化成三氟甲基化产物；杂环胺和脂肪族仲胺也成功得到了相应产物；通过增加CF₃SO₂Na的用量，具有两个氨基的底物也能转化为相应产物。

图2. 仲胺反应底物拓展

（来源：Chem. Commun.）

进一步地，作者研究了类药物分子的N-三氟甲基化反应，包括抗抑郁药中的阿莫沙平、帕罗西汀、马普替林、舍曲林和氟西汀，还有作为麻醉剂的丁卡因（图3）。

图3. 类药物分子底物拓展

（来源：Chem. Commun.）

值得一提的是，对R_fSO₂Na的拓展，通过将温度升至50 ℃并加入二苯基膦氯，C₂F₅SO₂Na, C₃F₇SO₂Na, C₄F₉SO₂Na, C₆F₁₃SO₂Na和C₈F₁₇SO₂Na等均得到相应的产物，产率为49%-81%。同时类药物分子阿莫沙平也提供了相应的产物（图4）。

图4. 全氟烷基底物拓展

（来源：Chem. Commun.）

最后，作者对该反应的机理进行了研究（图5）。CF₃SO₂Na通过PPh₃还原生成CF₃SNa，随即分解成硫代氟光气5a和氟化物。R_fSO₂Na同样在膦还原剂的作用下进过一系列重排分解生成硫代氟光气类似物5b。随后硫代氟光气和胺反应生成中间体并在氟化银作用下生成最终产物。

图5.中间体的生成机理

（来源：Chem. Commun.）

易文斌课题组将价格低廉的CF₃SO₂Na用于制备三氟甲基胺，并将其拓展到全氟烷基胺，完善了已建立的三氟甲基胺合成方法。考虑到廉价的原料、温和的条件和高官能团的相容性，该方法有望在生物活性复合胺的合成中得到应用。

该研究成果近期发表在Chemical Communications上并被选为封面文章（Chem. Commun. 2019, 55, 8536-8539），南京理工大学化工学院博士研究生梁帅帅和硕士研究生魏静静为该论文的共同第一作者。该研究工作得到了国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、江苏省青蓝工程、江苏省“六大人才高峰”等项目的大力支持。

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