【人物与科研】四川大学冯小明院士团队：不对称催化[2,3] Stevens重排及Sommelet–Hauser反应研究

导语

具有光学活性的含硫化合物在药物研究及有机合成中具有十分重要的意义。在不对称催化反应中，构建手性C-S键的方法较为局限，而锍叶立德参与的催化不对称[2,3]-σ重排反应就是一种重要的合成策略。其中，锍叶立德参与的不对称催化[2,3] Stevens重排及Sommelet–Hauser反应此前尚未实现不对称报道，是一个具有挑战性的课题。近日，四川大学冯小明院士课题组使用他们发展的手性双氮氧-镍(II)配合物作为催化剂，以精心设计的α-重氮吡唑酰胺作为底物，实现了首例高效的催化不对称[2,3] Stevens重排及Sommelet–Hauser反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, DOI: 10.1002/anie.201907164）。

冯小明院士课题组简介

课题组研究主要集中在新型手性催化剂的设计合成、不对称催化反应、手性药物和生理活性化合物的高效高选择性合成研究。近几十年来，课题组发展了包括手性双氮氧、手性胍及手性双哌啶等多种既可以作为有机小分子催化剂又可以作为手性配体的催化体系（Acc. Chem. Res. 2011, 44, 574; Org. Chem. Front. 2014, 1, 298; Acc. Chem. Res. 2017, 50, 2621; Chem. Rev. 2018, 118, 7586），实现了多种重难点反应的重要突破（Roskamp-Feng反应等），以简单高效的方法合成了许多具有生物活性的手性分子。课题组主页：http://chem.scu.edu.cn/chem-asl/Index.asp。

冯小明院士简介

冯小明，1988年获兰州大学理学硕士学位，1996年获中国科学院理学博士学位，2013年12月，当选为中国科学院院士。历任国家杰出青年科学基金获得者，国务院政府特殊津贴获得者，国家创新研究群体学术带头人，中国化学会有机化学学科委员，国际刊物Adv. Synth. Catal., Curr. Org. Synth., Asian J. Org. Chem., Synlett, Synthesis顾问编委，任Chin. Chem. Letts.副主编，化学学报、有机化学、无机化学和应用化学编委等。冯小明教授曾获得多种学术奖励和荣誉，包括2009年获教育部高等学校科学研究优秀成果奖自然科学一等奖；2015年获四川大学基础研究年度卓越奖一等奖；2016年获中国化学会“手性化学奖”，四川大学-东土学术创新奖一等奖；2018年获第三届未来科学大奖物质科学奖等各种奖励和荣誉。

前沿科研成果

不对称催化[2,3] Stevens重排及Sommelet–Hauser反应研究

具有光学活性的含硫化合物在有机合成及药物研究中具有十分重要的价值，由重氮与硫醚反应形成锍叶立德中间体，继而参与[2,3]-σ重排，是一种重要的构建C-S手性中心的策略。其中催化不对称Doyle–Kirmse反应（X. M. Feng, et, al. J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 3299; J. Wang, et, al. Nat. Chem. 2017, 9, 970）、[2,3] Stevens重排反应及Sommelet–Hauser反应是三种备受化学家关注的[2,3]-σ重排反应类型。对于催化不对称[2,3] Stevens重排及Sommelet–Hauser反应而言，季铵盐参与的催化不对称[2,3] Stevens重排反应得到了广泛的研究，而锍叶立德参与的催化不对称[2,3] Stevens重排及Sommelet–Hauser反应在此之前尚未实现突破，主要包括以下四个难点：第一，硫醚化合物中硫原子的两对孤对电子难以有效区分；第二，反应过程中须控制非对映选择性地1,3-质子迁移过程；第三，手性锍叶立德的消旋化速率必须小于后续的[2,3]-σ重排过程；第四，催化剂须控制[2,3]-σ重排过程中的五元环信封式过渡态的立体构型。为了解决上述难题，冯小明院士团队基于课题组以前的工作（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 3299），设想使用手性双氮氧-镍(II)配合物作为催化剂，以之前设计合成的α-重氮吡唑酰胺作为底物探究催化不对称[2,3] Stevens重排及Sommelet–Hauser反应，最终构建一系列含有C-S手性中心的1,6-二羰基类化合物及多取代的芳香环化合物。

表1 催化不对称[2,3] Stevens重排反应的底物普适性考察

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在之前工作的基础上，作者分别对催化不对称[2,3] Stevens重排及Sommelet–Hauser反应进行了优化，确定了上述两个反应的最优反应条件。随后，作者对反应的底物普适性进行了考察（表1和图1），发现硫醚或者重氮芳香环上含有不同取代基均可以取得较为不错的结果，最终构建了一系列含有C-S手性中心的1,6-二羰基化合物及多取代的芳香环化合物。

图1 催化不对称Sommelet–Hauser反应的底物普适性考察

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

除了对两个反应的底物普适性进行考察外，作者还对反应的机理进行了考察，尤其是质子酸添加剂在该反应中的作用（图2-3）。作者设计完成了一系列氘代实验，从反应结果中可以看出，酸性质子性添加剂有利于反应过程中的1,3-质子迁移过程，可以提高反应的立体选择性，并且体系中微量的水也可以参与质子迁移过程。另外，氘代实验也可以说明在该反应中，相比于分子内迁移过程，1,3-质子迁移更倾向于进行分子间的质子迁移。根据氘代实验以及研究背景，作者认为酸性质子酸添加剂是一个“质子梭”，可以对质子进行传递，提高反应效率。随后，基于一系列探究及研究背景，作者提出了反应可能的过渡态和机理循环（图4）。

图2 氘代实验——催化不对称[2,3] Stevens重排反应

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

图3 氘代实验——催化不对称Sommelet–Hauser反应

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

图4 反应机理循环

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

综上所述，该团队利用课题组发展的具有特色的手性双氮氧-镍(II)配合物作为催化剂，结合不同结构的α-重氮吡唑酰胺类化合物作为底物，分别实现了催化不对称[2,3] Stevens重排反应及Sommelet–Hauser反应，以较好的结果得到多种多取代的1,6-二羰基化合物及芳香环化合物。氘代实验也证明了分子间质子迁移在1,3-质子迁移中的优势。除了较高的反应活性，该催化体系也在区分硫原子的两对孤对电子、1,3-质子迁移及[2,3]-σ重排过程中展现出了非常好的立体控制。

该工作主要由博士研究生林潇斌完成，其导师刘小华教授与冯小明教授为该文章的共同通讯作者。研究工作得到了国家自然科学基金（21625205）及四川大学研究生科研创新基金（2018YJSY050）的资助。

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