【有机】Buchwald组JACS：CuH催化轴手性1,3-二取代连烯的不对称合成

连烯是一类具有轴手性的化合物，广泛存在于2900多个天然代谢物和合成分子中。研究发现，将连烯结构引入到类固醇、前列腺素等分子中可以提高分子的类药性。另外，由于连烯的取代基负载能力，合成化学家经常利用其轴手性到中心手性的特性来引入新的手性中心，在分子材料和复杂分子合成中也有着广泛应用。此外，手性连烯还可以作为手性配体来实现一些不对称转化。

尽管手性连烯具有如此众多的应用，选择性地合成这些化合物在有机合成中仍旧是一个重要的挑战。获得手性连烯的传统方式一般是利用手性前体，经亲核取代、重排或消除来构建手性连烯片段，或者是通过消旋连烯的拆分过程来获得手性连烯。最近，一些课题组利用消旋底物经不对称催化过程实现了手性连烯的合成，但是，所得产物仅限于三取代或者四取代的连烯。在最近几年里，直接对1,3-烯炔进行转化来合成手性连烯是一个实用的合成策略（Scheme 1）。其中，Hayashi课题组做出了开创性的工作。2018年，Hoveyda课题组利用1,3-烯炔的氢官能团化反应构建手性连烯。随后，Ge课题组报道了烯炔的不对称氢芳基化来合成喹啉取代的手性连烯。尽管取得了这些发展，却很少有合成1,3-二取代手性连烯的策略，可能是由于手性三碳轴结构具有两个氢作为取代基，没有附加的官能团，增加了其立体化学的控制难度。最近，美国麻省理工学院的Stephen L. Buchwald课题组报道了CuH催化的不对称半还原烯炔的方法来合成1,3-二取代连烯，该反应条件温和，官能团耐受性好。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b07582）

（来源：J.Am. Chem. Soc.）

作者首先以烯炔1a为模板底物进行条件优化（Table 1）。在实验室前期经验的基础上，作者通过对温度、溶剂等因素的优化，确定了最优反应条件为：Cu(OAc)₂为金属盐，(S,S)-Ph-BPE为手性配体，2,4,6,8-四甲基环四硅氧烷（TMCTS）为硅源，H₂O为质子源，在DME中反应19 h，底物可以高收率（90%）、高立体选择性（>99:1 er）得到目标产物。在优化过程中作者发现使用位阻小的质子源可以提高转化率和立体选择性。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者考察了该反应的底物范围（Table 2），许多官能团包括烷基氯、酮、醚、胺和杂环结构均能兼容反应。值得一提的是，未保护的醇不但不会影响反应，本身还能充当质子源，从而可以降低水的用量。包含N-H键的底物虽然有着较高的收率，但是er值较低。最后，作者采用手性底物参与反应，从而验证了手性控制过程为催化剂控制而非底物控制。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，作者针对具有内烯结构的烯炔这一类更具挑战性的底物进行相似过程的探索，但是发现必须采用缓慢滴加质子源的方式才能得到中等收率，但该反应条件仍然具有良好的手性控制能力。

根据实验室前期的机理研究，作者提出了CuH催化的反应机理（Figure 2）。反应首先产生LCuH手性复合物I，然后其对底物进行氢铜化过程产生手性烯丙基铜中间体III；随后III进行1,3-异构化产生烯基铜中间体V；最后V经质子化生成产物，并在硅氢作用下再生催化剂。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者针对这一方法的应用进行了探讨。利用该方法，作者合成了氘代连烯，并实现了2,5-二氢吡咯这一杂环的合成。

小结：Buchawald组发展了一种CuH催化的不对称半还原1,3-烯炔的方法来合成1,3-二取代的连烯，产物具有较高的收率与对映选择性。该反应条件温和，官能团耐受性好，并能成功应用于氘代连烯和含氮杂环的合成。

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