【人物与科研】陕西师范大学绿色催化合成团队：铁催化烯丙醇的反马氏氢胺化和氢酰胺化反应

导语

氢胺化反应是构建C-N键的重要方法，反应中伯胺或仲胺的N-H单元对C-C双键或三键加成生成新的含氮化合物，具有很高的原子经济性。近日，陕西师范大学绿色催化合成团队报道了铁催化烯丙醇的反马氏氢胺化和氢酰胺化反应。该反应很好地实现了铁催化与胺催化的协同催化循环，选择性地实现了烯丙醇的反马氏氢胺化反应，底物适用范围广，多达76个例子，也是首例酰胺与烯丙醇的反马氏氢酰胺化反应。肖建良教授和王超教授为文章的通讯作者，博士研究生马威为文章的第一作者，相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b05221）。

图1 铁催化烯丙醇的反马氏氢胺化和氢酰胺化反应

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

陕西师范大学绿色催化合成团队简介

陕西师范大学绿色催化合成团队

首席教授：肖建良教授，1960年生于陕西富平，分别于西北大学、北京石油化工科学研究院、加拿大University of Alberta获得学士、硕士和博士学位，目前担任英国利物浦大学化学系教授。在过去近十年时间，绿色催化合成团队一直致力于新型催化反应研究。发展了一系列新的催化剂和体系用于有机合成反应，为合成化学的绿色化提供了新方法。目前，在光催化反应、不对称氢化、借氢反应、锰催化氧化反应等几个研究方向都取得了研究进展（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 10528; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 6380; Angew. Chem.Int. Ed. 2018, 57, 1968; ACS Catal. 2019, 9,4441; ACS Catal. 2017, 7, 1831; Chem. Sci. 2016, 7,3399）。

王超教授和博士研究生马威

王超，陕西师范大学教授，曾获Pfizer R&D Scholarship，2010年度国家优秀自费留学生奖学金，2016年陕西省科技新星称号。主持和完成多项国家自然科学基金等项目。在国内外重要影响力期刊上发表论文50多篇，获授权专利多项。研究兴趣目前主要集中在金属催化的脱氢及借氢反应，生物质平台分子的选择性转化及绿色化学。

马威，2007年考入宁夏师范学院，并于2011年获得理学学士学位。同年考入陕西师范大学攻读硕士学位，师从肖建良教授、薛东教授，2015年转为博士研究生，师从肖建良教授、王超教授，从事借氢烷基化反应的研究。

前沿科研成果

铁催化烯丙醇的反马氏氢胺化和氢酰胺化反应

在过去的二十多年里，炔烃和烯烃的氢胺化反应被广泛地应用于精细化学品、药物和农用化学品的合成中。在烯烃的氢胺化反应中存在选择性的问题，产物有马氏加成产物和反马氏加成产物两种。近日，该课题组发展了廉价金属铁催化剂（Fe-PNP）催化的胺/酰胺与烯丙醇的氢胺化和氢酰胺化反应，实现了选择性的反马氏加成产物γ-氨基醇类化合物的绿色合成（图2）。

图2 铁催化烯丙醇的氢胺化和氢酰胺化

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于该课题组已报道的借氢反应研究工作（Chem. Eur. J. 2018, 24, 13118; Chem. Commun. 2017, 53, 3051; Chem. Eur. J. 2017, 23, 14445;  Chem. Sci. 2016, 7, 3399），作者设想在铁催化剂的作用下对烯丙醇进行脱氢，生成不饱烯丙醛中间体；其随后选择性地与胺发生反马氏的迈克加成反应，生成β-氨基醛类化合物；β-氨基醛类化合物可以被Fe-H中间体还原生成反马氏目标产物γ-氨基醇类化合物（如图2所示）。该反应设计的特点在于可以有效地生成反马氏氢胺化产物，而避免马氏氢胺化产物的生成。通过对反应条件的筛选，作者发现催化剂3（图2中所示结构）的使用可以选择性地实现烯丙醇的反马氏氢胺化，同时碱和非质子性溶剂对反应的活性影响较大。在最优反应条件下，作者以烯丙醇类化合物作为烷基化试剂与不同的胺类化合物进行氢胺化反应（如图3）。首先作者研究了各种二级芳胺和一级芳胺与烯丙醇5a的氢胺化反应。二级芳胺与烯丙醇具有很好的反应效果，含有双N-H官能团的底物会选择性地生成双烷基化产物（6o）；一级芳胺相较于二级芳胺反应的收率有所下降，同时反应需要稍高的催化剂用量和较高的温度（6p-6s）。脂肪族胺作为底物时，由于较强的配位作用往往会使催化剂中毒，而在该催化体系下可以很好地实现脂肪族胺与烯丙醇的氢胺化反应。对于脂肪族一级胺与5a反应的结果不同于一级芳胺，反应选择性地生成二烷基化产物（8h-8l）。值得注意的是，手性底物的手性在该反应中能很好地保持，底物的原有手性构型不会发生改变（如8e, 8f）。

酰胺参与的氢胺化反应往往也被称之为氢酰胺化反应，酰胺类化合物由于亲核性较弱，因此在氢胺化反应中往往反应活性较差。截至目前，并未见有关烯丙醇与酰胺的氢酰胺化反应的报道。而该催化体系对酰胺类化合物具有普遍的适用性，包括一级酰胺、二级酰胺以及杂环酰胺等（10a-10l）。作者也对各种烯丙醇进行考察，不同位置被取代的烯丙醇与胺的反应，反应位点都为烯丙醇的γ位，并且反应具有良好的收率。同时反应也具有良好的官能团耐受性，反应选择性地生成目标产物11c，并无双键被还原的副产物生成。值得注意的是，以3-丁烯-1-醇作为底物时，得到的产物与2-丁烯-1-醇作为底物时一样，这说明反应的过程中可能存在双键的迁移过程。环丙烯醇作为底物时，该反应可以高选择性地生成反式加成产物11i。

图3 文章中部分产物

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

这篇报道的另一个亮点是，该反应对手性氨基酸酯类化合物能够进行很好的官能团化生成新的手性γ-羟基氨基酸酯类化合物（图4，12a-12h）。天然产物及药物分子也能够很好地被修饰得到新的目标分子（12i-12n），例如常见的几种市售药物Cytisine, Troxipide, Amoxapine, Fluoxetine, Rolipram, Duloxetine都可以很好地实现对N-H单元的修饰形成相应的γ-羟胺产物，并且反应收率良好。

图4 氨基酸酯、天然产物及药物分子的官能团化

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

关于机理方面的研究，作者设计了多方面的实验来验证铁催化与胺催化的协同催化循环过程。结合机理实验和相关文献，作者提出了可能的反应机理：首先催化剂3在NaBHEt₃的活化下生成活性催化剂中间体17；接着烯丙醇5a在碱存在条件下，通过17的脱氢作用生成负氢中间体18和丙烯醛19；然后19与20缩合形成活泼的迈克尔受体21，21与20再经过氮杂-迈克尔加成得到中间体22，中间体22水解得到不饱和中间体23；最后中间体23在负氢中间体18的作用下被还原为目标产物24，并释放活性催化剂17（图5）。作者在反应过程中检测到了亚胺正离子中间体21，这说明氮杂-迈克尔加成步骤可能为反应的决速步骤。同时一级胺在反应中的活性较低，也可以间接证明这一观点，因为一级胺与烯丙醛形成亚胺中性分子，它的活性要弱于亚胺正离子中间体21。

图5 可能的反应机理

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

综上，作者发展了铁催化烯丙醇氢胺化和氢酰胺化的方法，该催化体系具有良好的反马氏选择性，反应条件温和，底物范围广泛并且具有良好的官能团耐受性。同时，该催化体系可以很好地保留手性底物的立体构型，能对氨基酸酯、天然产物和药物分子等进行修饰，并且高烯丙基醇在此反应中也是可行的。机理研究表明，反应通过两个协同的催化循环进行，即Fe-PNP络合物催化脱氢/氢化过程和胺底物作为有机催化剂促进的迈克尔加成过程。该催化反应对氢胺化反应进行了很好的拓展，并为胺类化合物的合成提供了新的思路。

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