西安交通大学李洋研究员课题组：可见光催化杂芳烃与羧酸的脱羧脱氢偶联反应

羧酸廉价易得、无毒而且相对稳定， 因此通过羧酸脱羧进行的各种转化得到了广泛关注。脱羧Minisci反应早在19世纪70年代就已经有报道 （图1，eq 1）。可见光诱导催化由于其绿色、温和等特性也已经用于脱羧Minisci反应（图1，eq 1-2）。在这些转化中，需要当量的强氧化剂或对羧酸进行预活化。近期Ackermann教授课题组报道了可见光诱导催化金刚烷甲酸脱羧Minisci反应，通过释放氢气，避免了当量氧化剂的使用，但反应中需要加入3当量的碱促进转化（图1，eq 3）。西安交通大学李洋研究员课题组致力于放氢催化体系及羧酸转化的相关研究（Org. Lett. 2016, 18, 2840-2843; Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 3080-3084; Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 13809-13813; Org. Lett. 2018, 20, 1421-1425; Nature Catal., 2018, 1, 332-338）。近日，该课题组发展了可见光诱导催化烷基羧酸脱羧的Minisci反应（图1，eq 4），通过释放氢气和CO_2， 避免了氧化剂的使用，同时仅需要0.3当量的碱，为芳杂环烷基化反应提供了一条高效的途径（图1，eq 4）。相关研究成果发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02539）。研究工作的第一作者分别是田万发博士（现就职于江西科技师范大学）和胡春红博士生，通讯作者是西安交通大学李洋研究员。

图1. 脱羧Minisci烷基化反应

（来源：Org. Lett.）

首先，作者以苯并噻唑及金刚烷甲酸为底物，对反应条件进行了探索。通过条件优化，作者发现以1 mol% Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)PF₆作为光敏剂，3 mol% [Co(dmgH)₂Py₂]PF₆作为质子还原催化剂，0.3当量的n-Bu₄NOAc作为碱，能以92%的分离产率得到目标产物。进一步考察该方法的底物适用范围，作者发现一系列噻唑、恶唑、咪唑、苯并呋喃、噻吩、菲啶等杂芳环衍生物都可以顺利得到目标产物。卤素、醛基、氰基等官能团也能在体系中兼容（图2）。

图2. 杂芳环底物扩展

（来源：Org. Lett.）

随后，作者考察了各类烷基羧酸的底物范围（图3），发现三级及邻位有杂原子活化的二级和一级羧酸具有较好的反应效果。此外克级反应同样取得了良好的产率。

图3. 羧酸底物扩展

（来源：Org. Lett.）

最后，作者对反应机理进行了研究。体系中加入自由基抑制剂TEMPO或BHT时，该反应被完全抑制。以2p为底物时，反应中检测到了开环产物，这进一步支持了反应催化过程涉及自由基反应历程（图4）。

图4. 机理研究

（来源：Org. Lett.）

进一步通过紫外-可见吸收、荧光淬灭实验（图5）与量子产率计算及氧化还原电势的测量，作者提出了两条可能的反应路径（图6）。在光照条件下，光敏剂被激发得到激发态^*Ir^III，激发态光敏剂被羧基负离子4还原淬灭得到Ir^II及羧基自由基5。5随后脱除CO₂得到烷基自由基6。6对杂芳环进行亲核取代得到最终目标产物3aa。而Ir^II与Co^III发生单电子转移重新产生Ir^III，同时产生Co^II物种。Co^II继续得到一个电子生成Co^I，同时结合一个质子产生Co-H物种。Co-H物种与另一分子质子结合生成氢气同时回到Co^III（path A）。另外一种可能途径是激发态的光敏剂^*Ir^III被Co^III氧化淬灭生成Ir^IV及Co^II。Ir^IV与羧基负离子4发生单电子转移回到Ir^II，同时生成烷基自由基5。随后经过与path A类似的途径得到最终的目标产物并释放出氢气（path B）。

图5. 紫外-可见吸收光谱及荧光淬灭曲线

（来源：Org. Lett.）

图6. 可能的反应机理

（来源：Org. Lett.）

总结：该可见光诱导催化脱羧烷基化反应无需添加任何氧化剂，同时碱的用量降低到0.3当量，这得益于H₂及CO₂从体系的直接释放。另外，该反应条件温和，展示了良好的底物及官能团适应性，且以高产率实现了克级反应，为杂芳环的烷基化提供了一条高效的途径。

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