【有机】Green Chem.:中山大学胡文浩教授课题组经多组分串联反应合成一系列螺环氧化吲哚衍生物
螺环氧化吲哚骨架广泛存在于天然产物和药物分子中,如:coerulescine (II)、(+)-elacomine (III)、rhynchophylline (IV)、alkaloids (VI)和生物碱aspergillines A,B(VII)是具有良好生物活性的天然产物;Horsfiline (I) 和 XEN907 (V) 作为HNA1.7的镇痛剂和抑制剂,也是有希望的候选药物(Fig. 1)。由于它们生物活性的重要性,螺环氧化吲哚骨架已引起了有机合成界的广泛关注。然而,目前从靛红直接生成螺环氧化吲哚的方法仍很少见。近日,中山大学胡文浩教授课题组开发了一种多组分串联反应,他们利用靛红烯基丙二腈/2-氰基乙酸酯捕获质子化的氧鎓叶立德,随后进行分子内环化,在“一锅”反应中即可得到螺环氧化吲哚衍生物。该方法所用的溶剂对环境友好并且催化剂可循环使用,这为绿色化学提供了重要启示。相关研究成果发表在Green Chemistry上(DOI: 10.1039/c9gc01751h)。
(来源:Green Chemistry)
研究初期,作者研究了Rh2(OAc)4催化原位生成的重氮基乙酸乙酯(EDA)(2a)与靛红烯基丙二腈(5a)在水和二氯甲烷两相中的多组分反应。羟基氧鎓叶立德和靛红烯基丙二腈经Micheal型加成后顺利进行分子内关环,得到最终产物6a,收率为87%(Table 1,Entry 1)。接着作者对多种催化剂进行筛选,发现Cu(OTf)2的反应效果最好。溶剂用EtOAc代替DCM时,收率最佳,为98%,且反应体系更加绿色环保(Enties 2-13)。
在最佳反应条件下,作者首先考察了靛红底物的适用范围(Table 2)。在5位连有给电子和吸电子取代基的靛红衍生物能以较高至优异的收率得到相应产物(6b-6g)。4、6和7位氯代的靛红也是合适的底物,并以90-94%的收率得到产物(6h-6j)。当用氰基乙酸乙酯(4b)代替4a时,反应也能顺利得到6k和6l。
(来源:Green Chemistry)
接着,作者考察了重氮酯类化合物的底物范围(Table 3)。当使用Cu(OTf)2/Rh2(OAc)4共催化时,α-烷(芳)基取代的重氮酯可以高效地反应得到6m–6p,收率为52-82%。R3基团变化的重氮基乙酸酯也可以优异的收率得到产物6q和6r。
(来源:Green Chemistry)
最后,基于机理实验和相关文献,作者提出了该多组分串联反应的可能机理(Scheme 1)。首先,在Cu(OTf)2或Rh2(OAc)4催化α-重氮酯2分解产生卡宾A。然后A与H2O反应形成以B1、B2和B3形式存在的氧鎓叶立德。如果没有被活性亲电试剂捕获,则B2很容易通过1,2-H位移转化为醇7。当加入亲电试剂5时,其能捕获高活性中间体B2以产生Micheal型加成产物C,其经历延迟的质子转移以形成D,然后通过羟基与腈经分子内亲核加成得到中经间体E。最后, E经互变异构形成产物6。
(来源:Green Chemistry)
●南京大学谢劲课题组Chem:双核金催化的联苯交叉偶联新策略
●西安交通大学李洋研究员课题组:可见光催化杂芳烃与羧酸的脱羧脱氢偶联反应
●温州大学陈久喜课题组:钯催化邻氰基联芳基化合物与芳硼酸的串联反应合成二芳基并[c,e]吖庚因衍生物