【有机】B. M. Trost组JACS：手性磷酸酯的快速构建

自从1970年以来，具有磷手性中心的分子在过渡金属催化剂与有机催化剂中得到了广泛的应用。Knowles等人引入的DiPAMP系列配体进一步增加了人们对于手性磷分子的需求。时至今日，这方面的研究尽管很具有挑战性，但仍旧吸引着广大化学工作者为之努力。获得这类分子的传统方式依靠于薄荷醇来实现拆分过程，一些依赖于氢化膦或者氧化膦的不对称催化方法也被开发出来，其中，Trost 和Bergman课题组做出了开创性的贡献。

利用前手性膦化合物的去对称化过程也可实现手性膦分子的合成，手性分子一般经过天冬氨酸辅助的锂化过程，随后被亲电试剂捕获。但是这种方法仅适用于具有甲基的化合物。另外，具有两个羟甲基的膦化合物也可以利用酶催化的去对称化过程实现手性中心的构建，但是底物范围很窄。利用不对称的烯烃关环复分解过程也可以实现去对称化过程，但收率和手性控制能力均依赖于底物，没有广泛的适用性。最后，具有两个芳基取代的膦化合物也可以通过不对称C-H活化或者不对称酰基化来构建手性膦（Scheme 1）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

前面所提及的方法均是通过两个碳侧链的选择性官能团化来实现去对称化过程，因此底物范围和方法适用性会受到限制。为了解决这个问题，近日斯坦福大学的B. M. Trost课题组首次报道了一种新的策略来实现磷酸的去对称化过程，即选择性地对磷酸的氧原子进行烷基化，从而实现手性磷分子的快速构建。该方法具有较高的区域选择性与立体选择性，底物范围广，具有很好的应用前景。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b07340）。

作者设想利用Pd 催化的烯丙基烷基化过程来对磷酸的氧原子进行选择性烷基化过程，并选用苯基甲基磷酸和3-溴环己烯为模板底物进行条件优化（Table 1），通过对配体、溶剂、碱、温度、浓度等反应条件的筛选，确定了反应最优条件为：Pd₂(dba)₃·CHCl₃为催化剂，L4为配体，碳酸铯为碱，在THF中反应2 h，以96%的收率和97%的ee值得到目标产物，其中，区域选择性为7:1。值得一提的是，作者在条件优化中发现，缩短反应时间可以提高反应的区域选择性，原因可能是磷酸酯化合物发生了再次离子化。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后作者考察了反应的底物范围。作者首先改变了磷酸上的烷基取代基（Table 2），其中直链烷基取代的底物均可以较高的ee值得到目标产物，当引入α取代的直链取代基时，区域选择性有所提高；但是，当引入α取代的支链取代基时，区域选择性反而会降低。随后，作者改变了磷酸底物的芳基取代基（Table 3），其中电性作用对收率和立体选择性影响较小，但会影响反应的区域选择性。最后，作者对亲电试剂进行了改变，但是发现效果均较差。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了说明反应的实用性和广泛性（Scheme 3），作者首先对反应规模进行了放大（1 mmol），随后应用此方法合成了(R)-PAMPO这一手性配体（73%收率，80% ee值）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

小结：B. M. Trost课题组发展了一种新型的去对称化的方法合成了一系列手性膦化合物。不同于以往的去对称化的方法，该方法通过两个氧原子的选择性烷基化来实现磷酸的去对称化过程，具有良好的收率和对映选择性，并实现了手性膦配体的合成，为新配体的合成与发展提供了有力的工具。

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