【人物与科研】自然资源部第三海洋研究所杨献文研究员课题组：来自海洋放线菌N. halobia的新颖笼状聚酮化合物

导语

珊瑚礁是世界上生物生产力最高的生态系统之一，研究人员从中发现了大量具有新结构和多种生物活性的天然产物。健康珊瑚的粘液层、骨骼和组织通常含有大量的真核藻类、细菌和古细菌。这些微生物产生的多种多样的生物活性次级代谢产物有助于珊瑚宿主更好地面对捕食者和激烈的竞争。近日，自然资源部第三海洋研究所杨献文研究员课题组从珊瑚来源的放线菌Nesterenkonia halobia（N. halobia）中分离得到一种罕见的笼状聚酮类天然产物nesteretal A（图1），并通过多种光谱学手段和计算方法确定了其结构（Organic Letters, 2019, DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02634）。

图1 珊瑚来源的放线菌N. halobia及其次级代谢产物nesteretal A

（来源：Organic Letters）

杨献文研究员简介

杨献文，自然资源部第三海洋研究所研究员，博士生导师。1998年本科毕业于沈阳药科大学，2006年博士毕业于中国科学院昆明植物研究所，2006年-2008年在上海第二军医大学开展博士后研究，2008年-2015年在中国科学院南海海洋研究所任副研究员，2011年-2015年在卢森堡健康研究院任研究员。2015年加入自然资源部第三海洋研究所，研究方向为海洋微生物天然药物化学研究。杨献文研究员先后主持了20多项国家或省部级等科研项目，已分离鉴定化合物3000多个，其中新结构300多个；相关研究成果已发表SCI学术论文150多篇，其中以第一作者或通讯作者身份在Chem. Commun., Org. Lett.等刊物上发表论文60多篇；已授权或申请国内及国际专利20多项；现为Frontiers in Chemistry的客座副主编，同时也是Org. Lett., J. Nat. Prod.等多个国际期刊的审稿人。

前沿科研成果

来自海洋放线菌N. halobia的新颖笼状聚酮化合物

海洋放线菌是活性天然产物的重要来源，前期，课题组已经从深海放线菌Nesterenkonia flava（N. flava）中分离鉴定了13个化合物。通过进一步对陆海不同来源的N. flava进行比较代谢组学研究，课题组发现海洋放线菌确实可以产生不同于陆地菌株的次级代谢产物。因此课题组继续对海洋微生物进行深入的次级代谢产物挖掘，并于最近从扁脑珊瑚Platygyra来源的N. halobia中发现了一个新颖结构nesteretal A（图2）。

图2 Nesteretal A的化学结构

（来源：Organic Letters）

结构的确定

作者首先利用HMBC谱，根据三个甲基的相关，确立了三个片段。然后根据三个羟基的相关将这三个片段连接成一个环戊烷片段（图2）。

图3 Nesteretal A的HMBC相关

（来源：Organic Letters）

综合其分子式和C-5、C-10、C-11三个季碳的化学位移（分别为104.1、107.0、111.6），作者推断出该三个位置为三个半缩酮片段。排除三种明显不可能的连接（图4，a-c），nesteretal A的平面结构仅剩一种可能的连接方式，即：C11-Oα与C8-O、C11-Oβ与C5-Oα、C5-Oβ与C10-O相连，由此形成罕见的5/5/5/5四环结构（图4，d）。

图4 Nesteretal A的可能结构

（来源：Organic Letters）

NesteretalA的相对构型通过NOESY相关得以确认（图5）。为了进一步确认上述结构，作者采用了量子化学的手段，对其¹³C NMR进行了计算，通过线性回归的方法，发现计算值与实测值非常吻合（表1），其相关系数（R²）达到0.99779（图6）。

图5 Nesteretal A的NOESY相关

（来源：Organic Letters）

表1 Nesteretal A在DMSO-d₆中的理论与实验¹³C NMR化学位移值

（来源：Organic Letters）

图6 Nesteretal A的理论与实验¹³C NMR化学位移值的回归分析

（来源：Organic Letters）

最终，作者采用量子化学的手段，对(2R,4S,5R,8R,9R,10R,11R)-1（1a）及其对映异构体(2S,4R,5S,8S,9S,10S,11S)-1（1b）进行旋光值计算，其中1a的计算值为-27.1，接近-35.7的实测值， 而与1b的计算值+27.1相反，因此确定nesteretal A的绝对构型为2R,4S,5R,8R,9R,10R,11R。

生物合成途径的推断

从结构上看，nesteretal A为2,3-丁二酮的三聚体。而2,3-丁二酮在自然界中广泛存在，特别是在一些细菌中，通常通过硫胺素焦磷酸（TPP）介导的丙酮酸与乙酰CoA的缩合形成（图7）。值得注意的是，课题组2017年从深海放线菌N. flava中发现了2,3-丁二酮的还原产物2,3-丁二醇。因此，作者有理由推断2,3-丁二酮也存在于N. halobia中，作为nesteretal A生物合成的关键组成部分。基于此，作者推测nesteretal A的生源合成途径首先通过双羟醛缩合（途径A）或通过与丙二酰CoA和乙醛-TPP复合物2的两个连续缩合（途径B），生成中间体5；然后通过热力学驱动的串联半缩醛化反应形成目标产物（ΔG=-17.94 kcal/mol），这一串联环化过程包括分子内羟醛缩合反应，并伴随三个半缩醛化反应。

图7 化合物nesteretal A可能的生物合成途径

（来源：Organic Letters）

进一步研究发现，nesteretal A显示出一定的维甲酸X受体α（RXRα）转录激活作用，由于RXRα是抗肿瘤药物研究的热门靶点之一，这一发现显示出该分子在抗肿瘤药物研发方面所具有的潜在价值。

总结

综上所述，该项研究从珊瑚来源的放线菌N. halobia中分离得到一种有趣的笼状聚酮类天然产物nesteretal A，并通过多种光谱学手段和计算方法确定了其结构，为自然界罕见的5/5/5/5四环新骨架。该化合物的生物合成途径可能起始于天然存在的2,3-丁二酮，并且该化合物具有较弱的RXRα转录激活作用。上述研究成果以“Nesteretal A, A Novel Class of Cage-Like Polyketide from Marine-Derived Actinomycete Nesterenkonia halobia”为题发表在Organic Letters上（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02634），并被选为Supplementary Cover文章。博士生谢春兰为论文第一作者，杨献文研究员为通讯作者。感谢国家自然科学基金（41676130，21772164）和南方中心海洋产业技术瓶颈和关键难题攻关项目（17GYY026NF05）的经费支持。

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