【有机】Angew：（杂）芳基上α-羰基硫叶立德的分子内环化反应

近年来，作为重氮化合物的安全替代物，硫叶立德在金属催化反应中的应用备受关注。目前已有许多关于金属催化硫叶立德以形成碳-杂原子键的报道，尤其是在大规模的工业环境中。此外，研究人员还发展了α-羰基硫叶立德在金属催化下由碳氢键形成碳碳键的反应。然而，大多数策略需要使用导向基团。相反，无需导向基的C-H官能化的例子仅限于α,β-不饱和β-氨基-酯的反应。近日，英国利物浦大学Christophe Aϊssa课题组报道了无需金属和导向基参与的（杂）芳环上的α-羰基硫叶立德的分子内环化反应（Figure 1）。该环化过程是由碱和HFIP（1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇）共同促进的。相反的是，吡咯和N-甲基吲哚的环化则需要在[{Ir(cod)Cl}₂]存在下进行。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.201910821）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者在研究铑催化α-羰基硫叶立德的C-H交叉偶联的过程中，发现在60 ℃下用HFIP和碱处理底物2时，在无金属存在下就可以得到环化产物3。多种碱都可以促进反应进行，其中K₂CO₃进效果最好，收率为91%（eq 1）。值得注意的是，对照实验表明HFIP是必要的，反应在其他溶剂中不会进行（Table 1）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在最优反应条件下，作者考察了底物的适用范围（Figure 2）。连有吸电子或给电子的底物能以良好的收率获得茚满-2-酮（5a-5f、5h），而偕二甲基化的4g未能得到相应的5g产物。底物4h-4n也可以区域选择性地进行环化反应，并以极好的收率得到5i-5m。然而，4o则等摩尔地生成了两个可能的区域异构体5o。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者推测反应机理如下所示。起初，4a-4o在碱性条件形成中间体I，其与II和III是平衡的。III经途径（a）环化生成IV，然后芳构化得到产物5a-5o。然而，作者在实验中发现，氧烯丙基阳离子V可能是从III到IV的中间产物，并认为途径（b）是更可能的路径。首先，HFIP是一种非常强的H键供体，它可以促进III中C-S键的裂解。此外，据报道，HFIP和碱的组合在其他离去基团存在下会促进氧-烯丙基阳离子的形成。其次，当作者将R¹为Me并且改变R²（H，p-iBu，p-OMe，p-Cl）时，获得的相对速率与Hammett σ_p参数具有良好的相关性（R²=0.97），并且反应常数为-0.6，这与其他实例中阳离子中间体的五中心4π-电环化的结果一致。因此，类似的机制可能适用于V重排为IV。第三，在不存在取代基R¹的情况下，当R²为p-OMe时，V和VI之间的平衡使反应生成单一的溶剂分解产物7，收率为54%。只有当R¹是甲基时才能部分避免该副反应，如4c反应得到5c和6的混合物。此外，当R¹不存在，R²为p-CF₃时，VII中的环丙酮部分经Favorskii重排得到产物8。当底物为4f时，R¹取代基完全阻止了Favorskii重排。氧-烯丙基阳离子的4π-电环化也解释了产物5g的缺失和5k-5m的区域选择性，这是因为另一种区域异构体不能遵循该机制。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，吲哚衍生物9在该反应体系下能生成环化产物10和11，其中10可能是中间体，其在相同条件下能转化为11（Scheme 1）。而苯并呋喃12以优异的收率得到单一产物13。然而，吡咯14在标准条件下只生成溶剂化的产物15，原因可能是9、12和14可以形成氧烯丙基阳离子，但14不能经历五中心4π-电环化反应。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，基于以往的专利报道，作者对吡咯上硫叶立德的环化反应条件进行了优化，发现以1 mo%的[{Ir(cod)Cl}₂]为催化剂，反应在微波加热下能顺利得到产物18。多种底物可以较好的收率得到相应的环化产物18c-18e，且对吡咯C-H键的官能化具有优异的选择性。重要地是，在铱催化下反应也能以良好的收率选择地得到六元至八元环化合物18f-18h。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为深入了解该铱催化反应的机理，作者进行了氘标记实验。21和[D₁]21的平行实验表明反应并没有动力学同位素效应（k_H/k_D=1.0）。这些结果表明，在催化剂存在下，硫叶立德产生卡宾VIII，其经亲核进攻以生成IX，然后经快速的1,2-氘迁移形成X；接着经还原消除和再芳构化得到产物[D_n]22。或者，VIII经环丙烷化生成XII，XII变成两性离子XIII，其也可经历1,2-迁移产生XI。这一反应路径也可以解释氘代标记的结果。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总之，作者发展了（杂）芳环上α-羰基硫叶立德的化学特异性的分子内环化反应。这表明α-羰基硫叶立德不仅具有良好的安全性，其反应性也与α-重氮酮或其他前体明显不同。

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