中国科学技术大学王川教授课题组: 镍催化下通过迁移插入/脱羧偶联的串联反应实现非活化烯烃的芳基烷基化反应

对简单的非活化烯烃进行不对称的双官能团化反应是有机合成领域最为重要的反应之一。近些年来，人们使用Pd、Ni、Cu等过渡金属为催化剂，分别通过“氧化还原中性”和“还原性”的策略实现了对非活化烯烃的双碳化反应。2014年，Gregory C. Fu课题组首次报道了镍催化的非活化烯烃的不对称芳基烷基化反应。但是，此反应中需要使用硼烷为反应物，导致底物的合成较为困难且官能团容忍度不高。如果直接使用卤化物为起始物，通过还原策略可以有效避免上述问题。

中国科学技术大学的王川教授课题组一直致力于还原性镍催化烯烃的亲电官能团化的方法学研究。2019年，王川课题组使用烷基溴代物作为烷基化试剂，实现了还原性镍催化下非活化烯烃的芳基烷基化反应（Chem. Sci., 2019, 10, 1780; Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 6722）。相对于卤代物，羧酸具有稳定、低毒、可以从自然界直接获取等优点。在之前工作的基础上，该课题组开发了在镍金属参与下，以活性酯作为烷基化试剂的非活化烯烃的芳基烷基化反应。相关研究成果近期发表在Org. Lett.期刊上（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02870）。

首先，作者使用连有1,1-二取代烯烃的芳基碘代物1a，壬酸衍生的活性酯2a进行了反应的尝试（Table 1），并确立了反应的最优条件（entry 1）。此外，作者发现当使用芳基溴代物时不能得到目标产物。接着，当作者使用不同的配体时发现配体L1最好。然后作者对常见的溶剂进行了筛选，发现当使用DMA和NMP等常见溶剂时效果并不理想。假如使用锰粉代替锌粉作为还原剂时，产率有所降低。当不使用碘化锌或者升温以及降温时，产率均会降低。

（来源：Org. Lett.）

接着，作者进行了底物的拓展（Scheme 2）。使用不同烷基羧酸衍生的活性酯均能取得中等及以上产率（3a-3e）。值得注意的是，当烷基链连有芳香环或吲哚环时，该反应依然可以进行并得到中等的产率（3f-3i）。作者使用连有不同官能团（例如酯基、羰基、酰胺基）的底物的时候，也可以得到较高的产率（3j-3l）。值得注意的是，当使用连有烷基氯、烷基溴、羟基的活性酯时，反应也能得到目标产物（3m-3o）。相比于之前的工作，活性酯可以作为二级碳的烷基化试剂（3p-3s）。最后，作者对不同的非活化烯烃进行了底物拓展，均可以得到中等及以上产率（3t-3al）。

（来源：Org. Lett.）

然后作者对反应的机理进行了研究，发现使用零价镍时，可以使烯烃发生反应生成四种产物（Table 2）。作者使用二价镍/锌粉和零价镍进行当量实验，通过GC-FID对四种产物的比例进行检测，发现该反应是由零价镍对芳基碘进行氧化加成启动。同时作者发现碘化锌对该反应有明显的促进作用。

（来源：Org. Lett.）

最后，作者使用手性噁唑啉配体进行了不对称反应研究，发现使用配体L6时，可以得到产率良好的不对称诱导产物（Scheme 5）。

（来源：Org. Lett.）

总结：王川教授课题组开发了一种镍催化下活性酯对非活化烯烃的芳基烷基化反应。该反应不仅具有广泛的底物适用范围，同时为还原策略下镍催化烯烃的双官能团化反应提供了新的思路和方法。

该文章近期发表在Org. Lett.上，文章的第一作者为中国科学技术大学在读博士生靳友祥，通讯作者为王川教授。

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