【人物与科研】南京农业大学吴磊教授课题组：二叔丁基过氧化物介导的自由基裂解C(sp2/sp3)-S键和官能团转移环化反应

导语

苯并噻唑和苯并噻吩是很多药物分子和功能材料的核心骨架，也是有机合成和药物合成的重要中间体。近年来，该类化合物的高效合成方法引起化学研究工作者的广泛关注。已有文献报道，芳基硫醚（R=甲基，苄基，苯基）的自由基切断提供了苯并噻唑和苯并噻吩多样的合成方法，然而这些研究均牺牲了原子经济性。近日，基于课题组前期的研究工作（Org. Lett. 2018, 20, 3144; Org. Lett. 2016, 18, 452），南京农业大学吴磊教授课题组报道了多种官能团（链烷烃、环烷烃、芳烃、杂芳烃）取代的苯硫醚异腈，在过氧化二叔丁基（DTBP）作用下发生C(sp²/sp³)-S键切断，实现了多种官能团（链烷烃、环烷烃、芳烃、杂芳烃）的转移关环反应并构建一系列苯并噻唑衍生物，具有非常高的原子经济性。相关成果在线发表于Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02837）。

吴磊教授课题组简介

吴磊教授课题组近年来围绕功能性有机膦化合物与杂环化合物的合成方法和纳米催化材料等领域开展研究，在ACS Catal., Org. Lett., Chem. Commun., Org. Chem. Front., Adv. Synth. Catal., Catal. Sci. Technol., J. Org. Chem., Chem. Eur. J.等国际期刊系统发表多篇成果。课题组目前有副教授1名、讲师1名、博士生4名和硕士生11名。

吴磊教授简介

吴磊，1980年1月28日生，教授、博士生导师、南京农业大学理学院副院长。2007年获得中国科学院理学博士学位（中国科学院化学研究所，导师：范青华研究员），2007-2009年，分别在美国Syracuse University和University of Notre Dame从事博士后研究。2010-2012年，为哈尔滨工业大学“百人计划”引进人才。2012年8月，人才引进至南京农业大学理学院化学系。先后入选江苏省“333高层次人才培养工程”、南京市“321计划”、江苏省“青蓝工程”中青年学术带头人，2018年获南京农业大学“优秀研究生教师”称号。

前沿科研成果

二叔丁基过氧化物介导的自由基裂解C(sp²/sp³)-S键和官能团转移环化反应

基于S-R（R = Me, Et, Bn, Ph）的C-S键裂解构建含硫五元杂环受到科学家的广泛关注。2012年，König课题组报道了第一例光催化C(sp³)-S键裂解邻硫甲基芳烃重氮盐与炔烃进行分子内环化构建苯并噻吩衍生物的研究（Org. Lett. 2012, 14, 5334）。随后，各种研究致力于通过内部或外部自由基引发的C-S裂解实现各种分子间的硫醚环化。然而，这些研究均牺牲了原子经济性。仅在2019年，吴劼课题组使用偏亚硫酸氢钠捕获裂解的甲基自由基，而捕获乙基的分离收率仅为30％（Org. Lett. 2019, 21, 1156）。本研究基于课题组前期研究基础（Org. Lett. 2018, 20, 3144；Org. Lett. 2016, 18, 452），设计合成了多种官能团（链烷烃、环烷烃、芳烃、杂芳烃）取代的苯硫醚异腈，该反应在过氧化二叔丁基（DTBP）作用下发生C(sp²/sp³)-S键切断，实现了多种官能团（链烷烃、环烷烃、芳烃、杂芳烃）的原位转移关环反应构建系列苯并噻唑衍生物，具有非常高的原子经济性（图1）。

图1 硫醚衍生物的自由基串联反应

（来源：Organic Letters）

作者首先以邻硫甲基苯基异腈作为原料，通过对不同自由基引发剂、温度进行了优化，反应在最优条件下以93%的收率得到目标产物2-甲基苯并噻唑。鉴于过氧化二叔丁基（DTBP）在加热时产生甲基是众所周知的，2-甲基苯并噻唑的甲基来源可能令人困惑。因此，甲基的来源应该在这个阶段被弄清楚，这将对反应机理的初步理解提供依据，进而为扩展底物范围的提供方向。故作者设计合成了氘代硫甲基的苯基异腈，在最优条件下与N,N-二烯丙基-4-甲基苯磺酰胺进行反应，通过对反应混合物的¹H-NMR、HR-MS分析清楚地表明CD₃自由基在反应途径中占主导地位，这也支持CD₃基团触发的基团转移环化优先于甲基自由基的转移环化（图2）。从这个意义上讲，可以预测带有烷基或芳基取代基的其他硫醚也具有很高的可行性。

图2 CD₃自由基和CH₃自由基的捕获

（来源：Organic Letters）  

为了验证带有烷基或芳基取代基的其他硫醚的可行性以及该方法的底物适用范围，作者首先对硫醚异腈芳环的电子效应进行考察，这些底物均能顺利反应。接着，作者也考察了各类烷基取代的硫醚，发现其具有良好的官能团兼容性。此外，作者还考察了各类芳基取代的硫醚，发现反应均能顺利进行，值得一提是，噻吩取代的硫醚的顺利进行预示着第一例杂环硫醚的自由基C-S键切断。实验结果表明，不同官能团取代的芳环或硫醚均具有广泛的适用性。作者还测试了各种邻位OMe、SeMe和NMe的苯基异腈，但只有SeMe顺利得到了产物。

图3 底物适用范围研究

（来源：Organic Letters）

最后，为了研究该反应的机理，作者设计了多类实验进行验证（图4）。a、通过TEMPO抑制反应进行，验证该反应经历了一个自由基过程；b、通过HR-MS捕获了甲基自由基和环己基自由基；c、H/D交换实验和自由基捕获实验排除了^tBuO自由基的可能参与；d、交叉实验验证了反应历程的是发生在分子间的。

图4 机理验证实验

（来源：Organic Letters）

根据文献报道和实验结果，作者推测反应机理如下（图5）：DTBP在加热后进行均裂解，得到叔丁基氧自由基，随后进行β-裂解产生甲基自由基并释放丙酮。甲基自由基进攻异腈末端碳得到亚胺自由基中间体[A]，同时该中间体与-SR部分环化，产生2-甲基苯并噻唑（2a）并释放R自由基。当R基团不等于甲基时，反应顺利进行并伴随少量副产物2a（通常产率低于5％）。值得注意的是，一旦产生R自由基，它将进攻原料得到中间体[C]和[D]，并重复类似的反应过程得到最终产物（2）。

 图5 可能的反应机理

（来源：Organic Letters）

这一成果近期发表于Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02837），该论文作者为：Kai Luo, Wen-Chao Yang, Kai Wei, Yue Liu, Jun-Ke Wang, and Lei Wu。上述研究工作得到了江苏省自然科学基金，中央高校基本科研业务费，江苏省高校青蓝工程，江苏省“333高层次人才培养工程”的资助。

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