【有机】余金权组JACS：醇类化合物γ位C(sp3)-H羰基化及烯基化

醇类化合物是一种常见的合成中间体，广泛存在于活性天然产物中。因此，化学工作者发展了一系列选择性C-H活化的方式来对醇类化合物进行官能团化。主要有以下两种方式：1）分子内氮烯插入；2）自由基攫取。其中，人们已经实现了Ir催化的γ位C(sp³)-H硅化及Rh催化的分子内δ位C(sp³)-H硅化，然而，利用羟基作为导向基团来实现C-H金属化过程仅限于C(sp²)-H键，其中的难点在于羟基或醚类结构对于金属催化剂的配位较弱。为了解决这个问题，人们发展了引入外在导向基的策略实现了醇类化合物的β位C(sp³)-H芳基化，这种选择性主要是由于氧原子与目标C-H键的空间距离决定的。虽然设计相应的导向基可以实现β或γ位的环金属化过程，但是发展一种一般性的方式来实现γ位的选择性C(sp²)-H活化仍旧存在挑战。另外，Pd催化的醇类化合物δ位C(sp³)-H活化仍旧没有实现，这主要是由于导向基及δ位C-H的远距离决定的。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

最近，美国Scripps研究所余金权课题组在前期弱配位C-H活化的工作基础上，利用半稳定配位策略实现了醇类化合物的γ及δ位的C-H金属化过程，首次报道了醇类化合物γ及δ位C(sp³)-H羰基化及烯基化，相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b08238）。其中，成功实现此过程主要基于以下设计：1）易于移除的苄基醚结构来控制选择性；2）配体加速效应实现C-H活化；3）醚类结构解离空出配位点来实现羰基化及烯基化。

作者首先以1a为模板底物进行条件优化。通过对钯催化剂、反应物等反应条件的优化，发现使用CO来进行羰基化过程最为有效。随后作者对一系列导向基团进行考察，确定了反应的最优条件：Pd(OAc)₂为催化剂，五氟苯甲酸为添加剂，醋酸银为氧化剂，1 atm CO为羰基源，底物在HFIP中80 ℃下反应16 h，最终以73%收率得到目标产物。

得到目标产物后，作者随后对反应的普适性进行了考察（Table 2）。其中，伯醇、仲醇及叔醇均能以中等至良好的收率得到γ位C(sp³)-H键官能化的产物，具有氧原子的底物也能兼容反应条件。重要的是，此条件可用于构建高官能团化的产物，在合成化学中具有巨大的潜力，但目前条件对于醇类化合物δ位C(sp³)-H活化产物仅有33%的收率。此外，天然产物分子β-雌二醇也可利用该反应实现后期的结构修饰。相比于以往的方法，新方法合成效率大大提高。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

根据已有文献和初步研究，作者提出了Pd催化的C-H羰基化反应的机理，反应经Pd(0)/Pd(Ⅱ)的催化循环进行（Scheme 3A）。首先，Pd(Ⅱ)在导向基团协助下进行C-H活化，即环钯化过程，形成中间体int-Ⅰ；然后CO对Pd反应中心进行配位插入，形成中间体int-Ⅲ；最后int-Ⅲ还原消除得到目标产物，产生的Pd(0)经醋酸银氧化，再生Pd(Ⅱ)催化剂。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，作者还尝试了采用乙烯作为反应偶联体来实现醇γ位C(sp³)-H键的烯化过程，但反应效果较差，还需进一步优化。

小结：余金权课题组发展了半稳定苄基醚的导向基团策略，实现了醇类化合物的γ及δ位的C(sp³)-H官能团化，其中，导向基团的配体加速作用和及时解离对于反应的进行具有重要作用。另外，该反应首次利用乙烯实现了Pd催化的C(sp³)-H烯基化反应。

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