【有机】Angew:牛津大学Anderson课题组完成四个(-)-Rubriflordilactone B非对映异构体的全合成
五味子属植物蕴含着丰富的降三萜类化合物,多数具有抗病毒和抗癌活性。孙汉董院士团队从红花五味子中分离得到的rubriflordilactones A和B,两者具有截然不同的抗HIV活性,并且其多取代芳烃母核的构建充满挑战。李昂课题组和牛津大学Edward A. Anderson课题组完成了rubriflordilactone A的合成;然而,李昂等人后续合成的rubriflordilactone B(1,Scheme 1)的NMR数据与孙汉董院士报道的数据(C16和C17位)不一致,表明可能存在两种rubriflordilactone B天然产物,即一种对应于单晶X射线衍射结构,另一种对应于NMR光谱数据。近日,为了解决上述立体化学难题,Edward A. Anderson课题组完成了(-)-rubriflordilactone B和(-)-pseudo-rubriflordilactone B的全合成,该成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.(DOI: 10.1002/anie.201908917)。
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
基于前期建立的rubriflordilactone A的合成策略,芳烃D环是骨架切断的关键。作者认为三炔3通过[2+2+2]环三聚化得到目标天然产物,而三炔3可以由常见的AB环醛4和二炔如5(rubriflordilactone B)和6(pseudo-rubriflordilactone B)构建。考虑到上述片段与4结合所需的敏感条件,作者还考虑利用替代物碘代烷7和8通过温和的Nozaki-Hiyama-Kishi偶联实现连接。
Rubriflordilactone B中二炔7片段的合成(Scheme2):
醛9与乙烯酮进行不对称[2+2]环加成得到β-内酯10后,经醇11开环得到酯12,其经Ireland-Claisen重排、甲酯化得到酯13。13通过烯烃的氧化断裂、自发环化产生缩醛14。随后,作者将14的两个含氧侧链转化为二炔15,再将其端炔碘代,与18加成得到丁烯内酯G环(非对映体7a和7b混合物)。其中,7b的结构和绝对构型通过单晶X射线衍射得到确证。
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
pseudo-Rubriflordilactone B的二炔8片段的合成(Scheme3):
β-羟基酯19经烯丙基化得到20后,按照先前的路线进一步转化得到内酯21。由于两个取代基均位于其五元内酯环的β面,21经甲基化得到的内酯22为单一立体异构体。将该内酯转化为缩醛23后,作者按照先前的路线进一步转化得到二炔26。然而,丁烯内酯的加成缺乏立体控制,得到四个非对映异构体即FG二炔8a-d(1:1:1:1)。最后,作者分离得到8b和8c的单一立体异构体(8c的结构通过单晶X射线衍射分析得到确证),但8a和8d不可分离。
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
Rubriflordilactone B(1)的合成(Scheme4):
首先,作者对三炔的环化及后期合成进行了模拟反应:二炔16和17分别与6-庚炔醛加成,然后脱除TMS进行铑催化的三炔环三聚得到CDEF环28,并经后续反应成功得到预期产物30。接下来,醛4与二炔17加成、脱除TMS得到三炔31,再经铑催化的环三聚和Grieco报道的苄醇脱水消除方法得到六环中间体32。然后32与呋喃18反应得到1及其C23位差向异构体epi-1的混合物(1:1,不可分离)。
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
C23位异构体的分离问题促使作者考虑在早期引入丁烯内酯环,以获得更具收敛性的合成路线(Scheme 5)。作者将碘炔7a和7b分别与醛4进行加成、脱除TMS得到三炔34和35,两者的环三聚可以耐受丁烯内酯环,从而得到完整的天然产物骨架。最后,34和35经p-TsOH催化的脱水消除得到rubriflordilactone B(1)及其C23位非对映异构体epi-1;前者与李昂课题组报道的光谱数据一致,并且作者通过单晶X射线衍射对其结构和绝对构型进行了确证。
pseudo-Rubriflordilactone B(2)的合成(Scheme5):
由于碘炔8a和8d不可分离,作者将其混合物与醛4加成得到可分离的高炔丙醇,然后脱除其TMS得到三炔36;与rubriflordilactone B相比,后续的环三聚和酸催化的脱水消除均需要更高的催化剂负载量和/或延长反应时间,最终得到预测的pseudo-rubriflordilactone B(2)。二炔8b经相同的操作得到pseudo-rubriflordilactone B的C23位差向异构体epi-2。作者通过将2(和epi-2)的NMR数据与孙汉董课题组报道的数据对比,发现前者即2与分离得到的天然产物具有很高的一致性,从而为计算预测立体化学提供了有力的证据。
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
结语:
Edward A. Anderson课题组完成了四个rubriflordilactone B的非对映异构体的全合成,一种对应于分离的天然产物的晶体结构,另一种对应于分离的天然产物的NMR光谱数据。其合成关键在于FG环二炔的不对称合成以及高度收敛的后期偶联/环三聚/脱水策略。此外,作者还解决了这种天然产物的立体化学争议,并提供了适合天然产物多样化合成的策略。
●JACS:通过双重C(sp3)-H活化实现(-)-Epicoccin G和(-)-Rostratin A的多样性全合成
●Chem. Sci.:弗莱堡大学Bernhard Breit课题组实现铑催化的丙二烯的不对称分子内氢化
●Angew:加州大学Rychnovsky课题组完成(-)-Himeradine A的不对称全合成
●Angew:伊利诺伊大学Sarlah课题组实现钯催化的去芳构化顺式1,4-羟胺基化
●JACS:伊利诺伊大学David Sarlah课题组完成异臭椿烷型三萜的全合成