【有机】Chem. Sci.：弗莱堡大学Bernhard Breit课题组实现铑催化的丙二烯的不对称分子内氢化

杂环和碳环广泛存在于天然产物、药物和其他功能分子中，特别是含α-手性碳的苯并环结构是天然产物如(-)-Bruceol和(-)-Δ⁹-反式四氢大麻酚以及药物（Levonantradol）的重要结构片段（Figure 1）。

（图片来源：Chem. Sci.）

α-手性苯并环通常由富电子苯的分子内烯丙基化（如Friedel-Crafts烷基化）构建。Hamada和游书力等人通过Pd⁰和Ir^I催化的苯酚/苯胺的烯丙基化促进了分子内催化不对称去芳构化（CADA）反应的发展。此外，游书力和Carreira等人还开发了基于Ir^I/亚磷酰胺催化的苯酚、苯胺和富电子芳烃的不对称分子内烯丙基烷基化。然而，这些方法均产生化学计量的副产物，不符合原子经济性。随后，Gagné和Hashmi等人开发了一种Au^I催化的苯衍生物与丙二烯通过分子内加成制备外消旋烯丙基苯并环的方法（Scheme 1）。德国弗莱堡大学Bernhard Breit课题组一直致力于研究Rh^I催化的丙二烯和炔烃与各种亲核试剂之间的化学、区域和对映选择性偶联反应。近日，该课题组开发了一种通过Rh^I催化的链烯基芳烃的不对称加成构建手性苯并环的方法，该成果发表于近期Chem. Sci.（DOI: 10.1039/C9SC03894A）。

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首先，作者在[{Rh(cod)Cl}₂]（2.0 mol%）、dppf（5.0 mol%）和TFA（20 mol%）存在下，于80℃、1,2-二氯乙烷中对烯丙基苯1a进行烯丙基化，顺利得到苯并环2a（Table 1）。随后，通过条件优化发现，当用配体Josiphos J003-2以及添加物PPTS时，反应的选择性最佳且收率良好。

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在确定最佳反应条件后，作者考察了反应的底物适用范围（Scheme 2）。多种对称的链烯基芳烃均可以良好的收率和对映选择性转化为相应的产物（2a-2h）。除含有杂原子链的底物外，作者还分离出了收率高、对映选择性好的苯并环产物2i。此外，碘代苯也可以参与反应，但易通过铑催化剂的氧化加成而引发副反应。对于底物1m和1n，仅在甲氧基或氨基取代基的对位发生环化，这与游书力的观察结果截然相反，后者通常观察到与取代基有关的产物混合物。间位含有TBS取代基的底物，其在空间上比羟基或甲氧基位阻更大，所以六元环优先在对位关环（1o和1p）。

 （图片来源：Chem. Sci.）

最后，作者利用在丙二烯取代基的α或β位含有立体中心的底物研究了催化剂的非对映选择性控制。底物1qr和1st分别通过两种对映体配体Josiphos J003-1和J003-2可以获得两种非对映异构体产物，2r和2s匹配并表现出高非对映选择性；然而2q和2t不匹配但仍具有良好的非对映选择性。基于底物1qr和第1st的已知绝对构型，作者通过NOE确定了新生成的烯丙基立体中心的绝对构型。

随后，作者尝试将该反应应用于C=C双键以及芳烃部分的官能团化，并首先通过克级规模催化实验突出了该方法的实用性（Scheme 3）。

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为了探索烯丙基化苯并环的应用价值，作者对2a进行了各种转化（Scheme 4）。通过末端双键的硼氢化氧化、加氢甲酰化、烯烃交叉复分解和加氢还原分别得到醇3、醛4、烯烃5和产物6。此外，芳环部分还可以进行区域选择性Friedel-Crafts烷基化（或酰化）得到产物7。

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基于前期对该催化体系的研究，作者提出了以下的反应机理（Scheme 5）：首先，[{Rh(cod)Cl}₂]和配体Josiphos J003-2预反应后，与PPTS进行氧化加成产生Rh^III-氢化物络合物A，然后1a中丙二烯部分发生氢化金属化得到烯丙基-Rh^III中间体B。随后，对芳烃进行亲核进攻得到芳基正离子C，同时再生Rh^I催化剂。最后，C通过消除HX进行芳构化产生苯并环2a。

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结语：

Bernhard Breit课题组通过Rh/Josiphos J003催化体系以原子经济性的方式完成了富电子苯与丙二烯的分子内不对称加成，用于合成苯并环结构。该反应具有良好的收率和高立体选择性，还可以耐受多种苯和不同取代的丙二烯。此外，作者还证明了烯丙基部分或苯环部分衍生化的可能性。

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