【人物与科研】山东大学高健课题组：一种新颖的2-氨基-2-脱氧-α-D-葡萄糖苷键构建方法及其在复杂寡糖合成中的应用

导语

2-氨基-2-脱氧-α-D-葡萄糖（α-D-GlcN）及其N-乙酰化结构（α-D-GlcNAc）是许多天然多糖和糖缀合物的重要组成部分。高立体选择性地构建2-氨基-2-脱氧-α-D-葡萄糖苷键是合成此类糖分子的前提条件。虽然许多研究团队已发展了多种糖苷化方法用于立体选择性合成α-D-GlcN，但这些方法极少能够简便、普适且高效地应用于复杂寡糖的合成。基于此研究现状，近日，山东大学高健课题组利用多种因素之间的协同效应，即使用条件优化的TolSCl/AgOTf催化体系，结合糖基供体6-O-位保护基的远程酰基参与作用或β-位屏蔽效应，发展了一种新颖的α-氨基葡萄糖苷键构建方法，该方法具有操作简便、高立体选择性、高产率和普适性广等优点。利用发展的新方法和基于预活化的一釜多步糖苷化策略，作者以高产率和高立体选择性实现了鲍曼不动杆菌K47荚膜五糖重复单元的首次合成（Org. Lett. 2020, 22, 1520）。

高健研究员简介

高健：博士，山东大学研究员，硕士生导师。2006年于泰山医学院（现山东第一医科大学）获得医学学士学位。随后进入山东大学药学院进行学习研究，于2012年获得医学博士学位，导师为娄红祥教授。2012年6月至2016年3月，在美国韦恩州立大学化学系进行博士后研究，合作导师为郭忠武教授。2016年4月起，加入山东大学国家糖工程技术研究中心，任研究员。迄今已在Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Commun., Med. Res. Rev., Org. Lett., Org. Chem. Front., J. Org. Chem.等国际著名期刊上发表近20篇SCI论文。课题组目前的研究方向包括：（1）具有重要生物活性的复杂糖类分子的合成与药物研发；（2）糖化学合成方法学研究；（3）新型抗细菌糖缀合物疫苗研究。

前沿科研成果

一种新颖的2-氨基-2-脱氧-α-D-葡萄糖苷键构建方法及其在复杂寡糖合成中的应用

α-D-GlcN和α-D-GlcNAc广泛存在于具有重要生物活性的天然多糖及糖缀合物中，包括一系列细菌表面多糖、糖基磷脂酰肌醇和肝素等。这些多糖分子结构具有微观不均一性，难以通过提取分离的方法获得结构明确的目标分子，因此化学合成成为获取它们的重要手段，而实现α-氨基葡萄糖苷键的高立体选择性构建是至关重要的，这也是糖化学合成方法学中的一个挑战。

近年来，山东大学高健课题组致力于研究并发展了一种高效简便的1,2-顺式糖苷键的构建方法。在前期研究中，他们利用多种条件之间的协同效应（图1），即：利用经条件优化的TolSCl/AgOTf催化体系（包括乙醚溶剂、AgOTf的当量和反应浓度等），并结合糖基供体6-O-位基团的远程参与效应或β-位屏蔽作用，可以高产率、高立体选择性地完成α-D-葡萄糖苷键的构建，该项研究成果发表于Org. Chem. Front.（Org. Chem. Front. 2019, 6, 762）。利用此方法，他们高效地实现了含有α-D-Glc结构的复杂寡糖分子一釜合成，例如V型和VII型B族链球菌荚膜寡糖以及α-葡聚七糖的首次合成（Org. Lett. 2019, 21, 2374; Org. Lett. 2016, 18, 5552）。近期，他们将此方法应用于立体选择性合成α-D-GlcN/GlcNAc，同样取得了令人惊喜的结果。

图1.基于多因素之间的协同效应实现立体选择性合成α-D-Glc和α-D-GlcN

（来源：Org. Lett.）

由于叠氮基团具有相对稳定性和非邻基参与性，并且在合成过程后期可以方便地将其还原为氨基，作者选用叠氮基团作为GlcN中氨基的潜在保护基，并在糖基供体6-O-位安装叔丁基二甲基硅基（TBS）或苯甲酰基（Bz），以制备2-叠氮-2-脱氧葡萄糖硫苷供体1和2。选择TolSCl/AgOTf作为催化剂，乙醚为溶剂，利用多种糖基受体（包括葡萄糖、氨基葡萄糖、氨基半乳糖、葡萄糖醛酸和D-鼠李糖等衍生物），考察该糖苷化反应的底物适用性。他们发现（表1），当糖基受体连接位点为仲羟基时，反应立体选择性较高（化合物14-29，α:β>15:1），并且产率较高（78-89%）。值得注意的是，化合物14-29所代表的的二糖连接方式均存在于天然多糖结构中。但研究同时发现，若糖基受体连接位点为伯羟基时，反应虽然收率较高，但立体选择性较差（化合物30, α:β=5:1; 31, α:β=3:1），推测这可能是由受体伯羟基的高反应活性和高亲核性所导致的。基于此分析，作者选用Bz保护的糖基受体进行糖苷化偶联，发现立体选择性有了较大幅度的提高（化合物32-35, α:β>16:1），此结果也验证了图1中对反应机理的推测。

表1. 底物适用性

（来源：Org. Lett.）

随后为了考察该方法在复杂寡糖合成中的实用性，作者开展了对鲍曼不动杆菌K47荚膜五糖重复单元的首次合成研究（图2）。目标五糖分子37中含有三个α-D-GlcNAc模块和一个3,4-支化的α-D-GalNAc结构，因此具有较高的合成挑战性。作者以化合物1、39和40为反应底物，经[1+3+1]的一釜两步糖苷化反应高效合成全保护五糖38。化合物1中6-O-TBS的立体位阻效应和39中6-O-Bz的远程参与效应结合TolSCl/AgOTf催化体系可诱导生成高α-立体选择性的产物。除此设计之外，基于表1研究结果，高亲核性伯羟基作为糖基受体时，糖苷化反应的α-立体选择性可能较差，因此作者预先对还原端受体40的3-O-位和4-O-位安装Bz保护基，以降低其伯羟基的亲核性，进而供体47与受体40之间的糖苷化偶联以较高的立体选择性（α:β=13:1）和收率完成五糖分子38的组装。最后通过五步脱保护反应，即脱除硅醚保护基、脱除酰基保护基、选择性还原叠氮基团并对生成氨基进行选择性N-乙酰化、氢解脱除苄基和苄氧羰基得到目标分子37，其还原末端设计为自由氨基，可将其与载体分子进行位置选择性共价偶联以制备全合成或半合成的糖缀合物，进而深入开展其生物活性研究。

图2. 鲍曼不动杆菌K47荚膜五糖重复单元37的立体选择性合成

（来源：Org. Lett.）

这一研究成果近期发表于Org. Lett.（Org. Lett. 2020, 22, 1520），该工作的主要参与者是张衍鑫博士和张晗博士，通讯作者为高健研究员。上述研究工作得到了国家自然科学基金、山东省自然科学基金和山东大学“青年学者未来计划”的资助。

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