【人物与科研】华中科技大学龚跃法和鲁登福课题组：基于烯烃自由基串联反应的有机肼类化合物的合成新方法

导语

有机肼类化合物是一类广泛应用于染料、农药和药物合成中的重要化合物，也常常被用于杂环化合物如吡唑、哒嗪等的合成研究中。邻位具有官能团的含肼杂环化合物也是目前药物开发中热门的特征结构。传统的在碳碳双键上引入肼基的方法大都经由亲电或亲核反应进行，往往局限于活化的烯烃如烯醇醚，α,β-不饱和羰基化合物等。少数几例未活化烯烃的肼化反应也需要在过渡金属催化下进行。华中科技大学化学与化工学院龚跃法和鲁登福课题组最近基于高选择性烯烃自由基串联反应的方式，实现了一系列特殊结构有机肼类化合物的制备。在可见光诱导下分别实现了多种烯烃的叠氮-肼化反应（Adv. Synth. Catal. 2019, 361, 5565-5575）及三氟甲基-肼化反应（Org. Lett. 2020, DOI: 10.1021/acs.orglett.0c00287）。此体系的特点是无需过渡金属和外加氧化剂的参与，在简单的有机光敏剂和可见光诱导下直接在双键上引入肼基和相应的官能团，从而简便高效地实现了邻叠氮肼类和邻三氟甲基肼类化合物的合成。

图1. 烯烃与TMSN₃或CF₃SO₂Na和偶氮二甲酸酯的自由基串联反应

（来源：Org. Lett.）

龚跃法和鲁登福课题组简介

龚跃法教授和鲁登福副教授课题组的研究以提高有机合成化学中的效率为核心来进行。围绕合成中的原子经济性、氧化还原效率，不对称诱导效率，以及可再生资源的利用率等几方面展开。课题组主页：http://orglab.chem.hust.edu.cn

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龚跃法教授简介

龚跃法教授，博士生导师，现任华中科技大学化学与化工学院副院长。1979年至1983年于杭州大学化学系学习获理学学士；1983年至1988年于中国科学院上海有机化学研究所有机化学专业攻读硕士和博士学位；1986年至1992年于日本筑波大学从事博士后研究；1998年至2001年任日本工业技术院名古屋工业研究所通产省特别研究员。1988年至1993年任华中科技大学（原华中理工大学）化学系讲师；1993年至1995年任华中科技大学（原华中理工大学）化学系副教授；1995年至今任华中科技大学化学与化工学院教授。

龚跃法教授主要从事有机合成方法学、 自由基化学、含氟生物活性分子的设计合成、杂环化合物的构建和不对称催化合成等方面的研究。在Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Eur. J., Org. Lett., Adv. Synth. Catal., J. Org. Chem.等国际高水平期刊上发表论文50余篇。指导的博士生论文曾获得湖北省优秀博士论文；参与的《单电子转移反应的化学及顺磁共振研究》获1993年国家教委科技进步二等奖（甲类）。

鲁登福副教授简介

鲁登福副教授，博士生导师。2003年09月至2007年06月于华中科技大学应用化学专业学习，获学士学位；2007年09月至2012年06月于华中科技大学攻读博士学位，师从龚跃法教授从事手性催化剂的设计合成以及不对称催化方法学的研究；2011年12月至2012年05月在爱荷华大学药学院访问学习。2012年07月至2016年12月于佐治亚州立大学从事博士后研究，研究方向为铁催化的自由基烯烃双官能团化反应以及氮自由基和三氟甲基自由基物种产生的新方法。2016年12月至今任华中科技大学化学与化工学院副教授，研究兴趣主要集中在可再生的含氧小分子的自由基转化方面，通过建立可控的烷基自由基产生方法，将含氧小分子应用在选择性的有机合成反应中。

前沿科研成果（一）

烯烃的叠氮-肼化反应

有机叠氮化合物是一类重要的结构单元和有机活性中间体，可以在有机合成中进行多样性转换，例如转化为胺，异氰或者其它杂环化合物。此外，有机叠氮化物还可以通过click反应和过渡金属催化下产生的氮烯烃物种，用于大分子的快速拼接。因此，通过一步反应同时在烯烃中引入叠氮和肼基是一个具有应用潜力的合成方法。

龚跃法和鲁登福课题组发现以9-芴酮作为催化剂，在可见光作用下，可以以TMSN₃和偶氮二甲酸酯为试剂，方便高效地在烯烃邻位引入叠氮基和肼基两个官能团，实现了邻叠氮基肼类化合物的合成。该反应无需过渡金属参与，而且反应的底物范围广，适用于共轭烯烃、非共轭烯烃、多取代烯烃等类型的底物。产物经过简单的衍生能得到类型丰富的氨类及含氮杂环化合物。值得指出的是，从其中一个产物出发，研究者通过七步反应成功实现了抗癌药物Ibrutinib的全合成。

作者对反应的机理及动力学进行了详细的研究，实验表明9-芴酮在光照条件下能高效地产生叠氮自由基，而N₃•对烯烃的加成是个快速且可逆的过程，生成的烷基自由基中间体被偶氮捕获并还原后，得到目标产物。这一成果发表在 Advanced Synthesis and Catalysis（Adv. Synth. Catal. 2019, 361, 5565-5575），该工作的第一作者是博士生汪鹏。

图2. 邻叠氮基肼类化合物的合成、衍生及机理

（来源：Adv. Synth. Catal.）

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前沿科研成果（二）

未活化烯烃的三氟甲基-肼化反应

含有三氟甲基的分子由于其独特的电子性质、亲脂性和新陈代谢性质，在药物分子开发研究中应用广泛。邻三氟甲基胺类化合物可以进一步衍生合成高价值的有机分子或杂环化合物，因而引起了研究者们的极大兴趣。典型的三氟甲基-氨基化反应通常是通过三氟甲基自由基对烯烃加成得到相应的烷基自由基中间体，然后该烷基自由基中间体被氧化成碳正离子而与氮中心的亲核试剂发生亲核反应得到最终产物。因此，该方法常常只适用于苯乙烯等能够对相应碳正离子具有很好的稳定作用的底物。而对于非共轭类的烯烃底物，由于对碳正离子的稳定性不好，以上方法仅能够用于分子间的反应。

龚跃法和鲁登福课题组基于此前建立的可见光催化下的自由基串联反应合成有机肼的策略，使用CF₃SO₂Na作为三氟甲基化试剂，MesAcr⁺ClO₄^- 作为光敏剂，成功地实现了烯烃的三氟甲基-肼化反应。该反应同样具有很好的底物普适性，适用于共轭烯烃、非共轭烯烃及多取代烯烃等底物。机理实验结果表明，该反应与此前的叠氮-肼化反应有许多动力学上的区别，CF₃•对烯烃的加成快速且不可逆，而加成后的烷基自由基对偶氮二甲酸酯的加成速率相对较慢。而CF₃•与N₃•在反应动力学上的差异，能够为今后的自由基反应提供一定的理论指导。

这一成果最近发表在Organic Letters（Org. Lett. 2020, DOI: 10.1021/acs.orglett.0c00287）上，该工作的主要完成人是博士生汪鹏和硕士生朱松松，通讯作者为鲁登福副教授和龚跃法教授。

图3. 邻三氟甲基肼类产物的合成及其机理

（来源：Org. Lett.）

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