【人物与科研】中科院上海有机所桂敬汉课题组：抗病毒二萜天然产物wickerols A和B的发散式合成

导语

流感病毒对人类致病性高，曾多次引起世界性大流行，而目前为止可用的抗病毒药物十分有限，对于抗病毒药物的发展仍是目前人类社会面临的一项重要课题。2012年，二萜天然产物wickerols被发现具有良好的抗甲型H1N1流感病毒活性，其独特的四环骨架和生物活性引起了科学家的广泛关注。近日，中科院上海有机化学研究所的桂敬汉课题组从甾体A环降解产物sitolactone出发，以16和15步反应分别完成了wickerols A和B的合成，相关工作发表于J. Am. Chem. Soc. （DOI: 10.1021/jacs.9b11838）。

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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

桂敬汉研究员简介

桂敬汉，中国科学院上海有机化学研究所课题组长、博士生导师。2007年于安徽师范大学获得理学学士学位；2012年获得中国科学院上海有机化学研究所理学博士，导师：田伟生研究员；2012年至2013年于中国科学院上海有机化学研究所田伟生课题组任研究助理；2013年至2016年于美国Scripps研究所化学系从事博士后研究工作，导师：Phil S. Baran教授。2016年3月任中国科学院上海有机化学研究所“百人计划”研究员、课题组长、博士生导师。迄今为止，以第一作者或者通讯作者身份在Science, Nature, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed. 等国际权威学术期刊发表多篇论文。先后获得中国科学院朱李月华优秀博士生奖学金（2012年），礼来亚洲优秀研究生论文奖二等奖（2012年），上海市青年科技启明星（2017年），Thieme Chemistry Journals Award（2019年）等奖项。桂敬汉课题组主页：http://guigroup.sioc.ac.cn

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前沿科研成果

抗病毒二萜天然产物wickerols A和B的发散式合成

2012年，O̅mura和Shiomi等人从真菌Trichoderma atroviride FKI-3849中提取得到二萜天然产物wickerols A和B，其中wickerol A具有较强的抗甲型H1N1流感病毒活性（IC₅₀ = 0.07 μg/mL），而wickerol B的抗病毒活性较低（IC₅₀ = 5.0 μg/mL）。Wickerols的6-5-6-6四环骨架结构紧凑，含有7个立体中心(包括2个季碳，4个叔碳和1个叔醇)，并且其中有一个高张力船式结构的六元环，这给该类天然产物的全合成带来了艰巨的挑战。目前为止，仅有一篇合成研究和一篇已经完成的全合成报道。

图1. wickerols A和B的发散式合成

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

桂敬汉课题组以甾体A环降解产物sitolactone为起始原料（图1），通过Saegusa−Ito氧化脱氢制备不饱和酮8，然后将羰基还原成羟基，再经过甲基锂加成/乙酰化“一锅法”制备自由基环合前体6。6通过二碘化钐介导的自由基环合反应可以高效构建wickerols的6-5-6三环骨架，得到醋酸酯消除为烯烃的环合产物5和醋酸酯未消除的环合产物17（图2A）。通过将化合物5的水解产物19进行单晶X-射线衍射分析，证实了环合产物中C2a和C3的手性中心与天然产物相符（图2B）。经过详细优化作者发现该反应对于HMPA和二碘化钐的用量较为敏感，同时增加二碘化钐和HMPA的用量可以提高消除产物5和未消除产物17的比例，但是还原产物18的收率会大幅度增加；此外，增大反应规模可以显著减少18的生成，并最终以52%的中等收率得到消除产物5。尽管未能完全抑制未消除产物17的生成，但是实验发现其同样可以进行后续的转化：化合物5可以通过氢化水解得到双羟基中间体10，而化合物17通过水解、选择性酰化、Barton自由基脱氧反应，同样可以得到中间体10（图2C）。

图2. 二碘化钐介导的酮-烯丙基醋酸酯环合反应优化

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

通过K. C. Nicolaou等人发展的IBX氧化脱氢反应可以将双羟基化合物10转化为不饱和酮11，后者与巴豆基溴反应进行O-烷基化，得到共轭二烯结构的Claisen重排前体21（图3A）。通过Claisen重排反应可以同时构建C5a位季碳和C6位叔碳两个手性中心，同时由于Claisen重排反应的船式过渡态能量较低（图3B），得到的产物12中新生成的两个手性中心与天然产物是一致的。12通过Li/NH₃还原得到产物3，其单晶结构证实了Claisen重排产物中C5a和C6位的构型与天然产物一致（图1）。对于该关键反应的优化，作者尝试使用多种非质子溶剂进行反应，均会有[1,5]-氢迁移副产物22的生成（图3A）；仅当使用质子型溶剂乙二醇时，该副产物被完全抑制，并且加入有机碱DIPEA可以提高反应的收率，反应规模放大至0.5 g能以83%的高收率得到重排产物12。上述Claisen重排反应的副产物22的结构由相应衍生物23的单晶结构得到证实（图3C），其生成可能是由于化合物21在高温下先进行了[1,5]-氢迁移反应，然后再经过Claisen重排反应得到。

图3. Claisen重排反应的考察

 （图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了完成天然产物的合成，需要实现最后一个具有高张力船式结构的六元环构建（图1）：Li/NH₃还原产物3通过氧化的wilkinson催化剂进行硼氢化氧化反应，其产物通过碘代反应可以制备一级碘代物13，后者直接进行烷基化反应主要得到的是O-烷基化的产物，而通过将化合物13先转化为烯醇硅醚，然后通过三氟乙酸银关环则可以得到想要的羰基α位C-烷基化产物14。最后，作者通过羰基甲烯基化、烯烃环丙烷化和环丙烷氢化开环三步反应完成了天然产物wickerol A的制备。

而对于wickerol B的合成，3通过硼氢化氧化-DMP氧化得到醛酮化合物15，后者在酸性条件下发生分子内的aldol反应即可得到C8位有羟基的四环骨架产物16，再通过同样的三步反应将酮羰基转化为偕二甲基即完成了wickerol B的制备。

综上，桂敬汉课题组分别以16和15步反应完成了二萜天然产物wickerols A和B的发散式合成，其中具有挑战性的6-5-6-6四环骨架通过碘化钐介导的羰基-烯丙基醋酸酯的自由基环化反应、Claisen重排反应和分子内烷基化/aldol反应等策略高效合成。该合成路线可用于制备多种wickerols同系物，这为wickerols构效关系的研究以及新型抗病毒药物的研发提供了充足的化合物来源。

上述工作近期发表于J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.9b11838），该论文的第一作者为博士生邓嘉晨。该研究工作得到了中国科学院战略性先导科技专项（B类）和国家自然科学基金等项目的资助。

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