【人物与科研】浙大史炳锋课题组：钯催化非活化亚甲基sp3碳氢键不对称烯基化/Aza-Wacker环化合成β-立体异构的γ-内酰胺
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导语
图1. γ-内酰胺的合成策略
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
史炳锋教授课题组简介
浙江大学史炳锋教授课题组成立于2010年，主要研究方向为惰性碳氢键活化及其在生物活性分子合成上的应用。课题组围绕惰性碳氢键活化的选择性控制和合成应用展开系统研究，在惰性亚甲基碳氢键的高效活化，基于不对称碳氢键活化的手性分子高效、高选择性构建和天然产物全合成领域取得了一系列重要研究成果。课题组现有访问学者1名，博士后6名，博士生12名，硕士生5名，联合培养硕士（3名），本科生8名，科研气氛融洽。课题组长期招聘博士后、科研助理和研究生，热忱欢迎有志于有机合成和药物化学研究的优秀人才加盟。
课题组主页：https://person.zju.edu.cn/bfshi
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史炳锋教授简介
史炳锋，浙江大学教授，博士生导师，国家杰出青年基金获得者。2001年在南开大学化学系获学士学位。2006年在中科院上海有机所生命有机国家重点实验室获博士学位。2006年10月至2007年8月在加州大学圣迭戈分校化学系从事博士后研究。2007年8月至2010年4月在The Scripps Research Institute化学系做研究助理。2010年加入浙江大学化学系任职至今，现任浙江大学化学系副系主任。曾获国家自然科学基金杰出青年（2019）和优秀青年（2014）项目资助，浙江省万人计划（2018），药明康德生命化学研究学者奖（2018），浙江省杰出青年基金（2016），浙江省151人才（2016），Thieme Chemistry Journal Award（2015），Distinguished Lectureship Award from Chemical Society of Japan（2015), 钱江人才（2013）等奖励。以通讯作者在Chem. Soc. Rev., Chem., Angew. Chem. Int. Ed., J. Am. Chem. Soc., Chin. J. Chem., Sci. China Chem.等期刊发表科研论文近百篇，受邀撰写英文书籍章节6章，入选“全球高被引科学家”（2017, 2018）。
前沿科研成果
钯催化的非活化亚甲基sp3碳氢键不对称烯基化/Aza-Wacker环化合成β-立体异构的γ-内酰胺
作者利用逆合成思维，设想通过串联非活化亚甲基C(sp3)-H不对称烯基化和aza-Wacker环化来合成β-立体异构的γ-内酰胺。但是，该想法也存在一定的难度和挑战性。首先，非活化亚甲基C(sp3)-H活化仍然存在着一定的难度，最主要的报道也是集中于活化环丙烷上的亚甲基或者一些电子活泼的位点。其次，发生不对称烯基化以后，aza-Wacker环化能否发生也是一个难点。最后，若发生aza-Wacker环化，顺式或者反式氨钯化反应的竞争也会使反应更加的复杂。
为了解决非活化亚甲基碳氢键的不对称活化的难题，作者采用了该课题组发展的2-吡啶基异丙胺（PIP-NH2）作为导向基团。PIP-NH2是该课题发展的一类具有偕二甲基效应的导向基试剂，能够实现惰性亚甲基sp3碳氢键的高效官能团化（Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 13588; Chem. Sci. 2013, 4, 4187; J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 8219; Chemistry Authors Up Close: Chin. J. Chem. 2019, 37, 647），该试剂已被Sigma-Aldrich商品化。最近，该课题成功地利用PIP-NH2中偕二甲基与联萘骨架配体的“位阻传递（steric communication）”效应，实现了非活化亚甲基碳氢键的不对称碳氢键活化（芳基化：Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 9093；炔基化：J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 4558；内酰胺化：Chin. J. Chem. 2020, 38, 242；Chin. J. Chem. 2020, 38, 527）。初步的探索实验表明，当以PIP丁酰胺和(E)-1-(2-碘乙烯基)-4-甲基苯作为模板底物，Pd(OAc)2作为催化剂，3,3'-F2-BINOL(L1)作为配体时，当体系中加入Ag2CO3时，可以得到消旋的3aa和3ab，而3ab可能是由中间体Int-III再经过烯基化得到。随后，作者尝试使用不同的无机盐，发现使用K2CO3时，成功地以42%的产率和65%的ee值得到所需要的内酰胺产物3a和由中间体Int-IV转化而来的3ac（图2）。
图2. 早期探究实验
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
确定了基本条件后，作者进行了条件优化，发现Pd(hfac)2作为催化剂，3.5当量的烯基碘，4.0当量的K2CO3，3,3'-F2-BINOL作为配体，乙腈作为溶剂可以得到很高的ee值和中等收率，用3,3'-CN2-BINOL作为配体可以得到较高的ee值和高的收率。
得到最优条件后，作者对反应的普适性进行了考察。首先是考察了PIP酰胺的底物范围（图3）。各类直链（3a-3e）和支链（3i-3m）的脂肪族酰胺、不同取代的苯丁酰胺（3n-3r）、硅基保护的醚类酰胺衍生物（3s）等都能得到很好的收率和ee值。
图3. PIP酰胺底物范围
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
随后，作者对烯基碘的底物范围进行了拓展（图4）。在烯基碘底物中，富电性取代基（Me, 4a, 4b, 4e; i-Pr, 4c; t-Bu, 4d; OMe, 4i）和缺电性取代基（F, 4f, 4g; Cl, 4h）的底物均能以很好的收率和很高的ee值得到产物。综合以上观察，3,3'-F2-BINOL可以得到更好的对映选择性，3,3'-CN2-BINOL可以得到更好的产率。
图4. 烯基碘底物范围
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者注意到，产物烯烃的立体构型是由aza-Wacker环化顺式或者反式氨钯化来控制的，通过观察3h的单晶构型是E构型，从而确定了是顺式氨钯化的过程，排除了反式氨钯化和第二次C(sp2)-H活化这两个可能的路径（图5）。
图5. 机理研究
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为了证明这个反应的实用性，作者做了一系列的应用拓展。经过各种尝试，该产物可以转化生成手性的双酰胺、醛和具有两个手性中心的手性酯（图6）。
图6. 产物转化表格
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总结：作者成功发展了一种高效便捷合成手性γ-内酰胺的方法。该方法通过Pd(II)催化的串联PIP导向的非活化亚甲基C(sp3)-H不对称烯基化和aza-Wacker反应来实现γ-内酰胺的合成。3,3'-F2-BINOL和3,3'-CN2-BINOL这类手性配体对反应至关重要。该方法为非活化亚甲基不对称碳氢键活化构建中心手性提供了新思路，PIP-NH2与3,3'-取代手性联萘酚体系，也有望成为钯催化不对称普通亚甲基活化的普适性体系。
该研究成果得到了国家自然科学基金委、浙江省科技厅、浙江省自然科学基金和中央高校基本科研业务费（浙江大学）的大力支持。
这一成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition上（Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202004504）,文章的第一作者是浙江大学硕士研究生丁懿。
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