【人物与科研】河南师范大学郭海明教授课题组和上海有机所梅天胜课题组：电化学氧化铱催化苯甲酸与炔烃区域选择性环化
导语
绿色化学是未来合成化学的必然趋势，其宗旨是从根本和源头上最大可能地减少合成过程对环境和人类健康的影响。金属有机电合成作为一种绿色可持续的化学合成技术，其利用电动势驱动电子得失以实现氧化还原反应，避免了传统昂贵有毒的氧化还原试剂的适用以及后处理问题，受到越来越多化学合成工作者的关注和青睐。异香豆素是一类重要的天然骨架，广泛存在于多种天然产物和生物活性分子中。过渡金属催化的碳氢键直接官能团化反应是构建异香豆素最简洁高效的方法。然而，这类反应通常使用化学计量的重金属盐作为氧化剂促进催化剂的再生，存在对环境危害大、纯化过程复杂等问题。近日，河南师范大学的郭海明课题组和上海有机所的梅天胜课题组合作利用电化学阳极氧化，在单池电解槽中实现了铱催化的苯甲酸与炔烃的区域选择性环化，构建了异香豆素类化合物，相关成果发表于Org. Lett. （Org. Lett. 2021, 23, 1209−1215）。该方法具有广泛的底物适用范围（68个例子）、优异的官能团兼容性、良好的区域选择性和温和的反应条件，使得该电合成方法成为传统方法的一种有利的补充和改进。
（来源：Org. Lett.）
郭海明教授简介
郭海明教授，博导，河南省有机功能分子与药物创新重点实验室副主任，河南省药学会副理事长，国家万人计划领军人才，享受国务院特殊津贴专家，国家中青年科技创新领军人才，百千万人才工程国家级人选，国家有突出贡献中青年专家，教育部新世纪优秀人才支持计划获得者。郭海明教授课题组致力于核苷化合物的结构选择性修饰，主要研究领域有不对称合成；核苷的选择性结构修饰；分子的荧光标记与荧光识别；核苷类药物的设计与合成。在Chem, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed. J. Med. Chem.等国际学术期刊发表论文100余篇，出版专著1部，受邀参编国际著作1章，并获20余项授权发明专利。
前沿科研成果
电化学氧化铱催化苯甲酸与炔烃区域选择性环化
作者首先以2-甲基苯甲酸和二苯基乙炔为模板底物对反应进行条件优化。经过一系列条件筛选，作者发现在未分割电解池中以3.0 mol%的(Cp*IrCl2)2为催化剂，nBu4NOAc为电解质，甲醇作溶剂，铂片作电极在60 ℃条件下恒电流电解12 h以99%的收率得到目标产物。控制实验结果表明，金属催化剂(Cp*IrCl2)2和电流都是必不可少的。值得注意的是，铂片阳极可以被网状玻碳电极（RVC）或者碳毡（GF）替代，产率没有明显变化。当使用碳毡作为阳极时，反应可以放大到10 g规模以上。
（来源：Org. Lett.）
在确定了最佳条件之后，作者对该反应进行了底物拓展。当使用3-己炔、4-辛炔、5-癸炔时，反应能以优异的收率得到目标产物3b−3d；当使用位阻较大的二芳基炔烃时，反应能以中等收率得到目标产物3e−3k；对于非对称炔烃，该反应也能以6:1−15:1的区域选择性得到目标产物3l−3x。该反应也可以实现天然产物的后期修饰，展现了该反应潜在的应用前景。
（来源：Org. Lett.）
接下来，作者对苯甲酸底物进行拓展。该反应体系表现了优异的官能团兼容性。苯环上含有烷基、烷氧基、酯基、硝基、卤素、三氟甲基、羟甲基等取代基的底物均能顺利地参与反应。当苯甲酸的间位有取代基的时候，反应选择性地发生在位阻小的一侧。研究发现，吲哚、呋喃、噻吩等杂环羧酸也可以顺利参加反应给出目标产物。
（来源：Org. Lett.）
值得关注的是，炔丙醇类化合物也能以优秀的产率得到目标产物。其中炔醇中羟基的存在对该反应的区域选择性有至关重要的作用。
（来源：Org. Lett.）
通过对该反应的条件进行微调，三氟甲基取代的炔烃也可以区域选择性地发生环化反应得到三氟甲基取代异香豆素化合物。与之形成鲜明对比的是，三氟甲基取代的炔烃在以往报道的钌催化条件下（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 5818−5822）几乎不能得到产物，彰显出电化学条件下铱催化碳氢键活化反应的独特优势。
（来源：Org. Lett.）
作者做了一系列机理实验来证明该反应的机理。竞争实验和氘代实验表明，三价铱催化与二价钌催化在碳氢键活化中具有互补的作用。当量实验分离得到铱络合物14和15，而且络合物14和15在电化学条件下可以有效催化反应得到产物。
（来源：Org. Lett.）
循环伏安实验结果表明，底物（1b和2a）的氧化电位和产物（3a）的氧化电位明显高于中间体iridacycle 15，该结果表明环铱中间体15在阳极氧化下优先被氧化，从而保证了反应的正常进行，并且有效避免了底物和产物被分解。
（来源：Org. Lett.）
作者最后提出以下可能机理：以环化产物3a的生成为例，(Cp*IrCl2)2首先进行配阴离子交换生成真正具有活性的催化剂A，然后通过C–H活化生成环金属化的Ir(III)中间产物B。在炔烃与配体交换后，生成中间产物C。炔烃迁移插入生成七元环铱配合物D，之后发生快速的还原消除生成Ir(I)络合物E，E在阳极被氧化，释放产物的同时实现了催化剂的循环再生。
（来源：Org. Lett.）
综上所述，作者通过电化学阳极氧化铱催化的苯甲酸和炔烃的环化反应构建了一系列异香豆素类化合物，该反应具有广泛的底物适用范围和良好的官能团耐受性，同时也避免了化学计量氧化剂的使用，反应可以放大到十克规模以上，体现了有机电合成在此类反应中的合成优势，具有重要的应用价值。
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