【有机】JACS：镍催化芳基腈与芳基硫醚的可逆复分解反应

芳基腈和芳基硫醚通常存在于天然产物、香料、药物分子以及生物活性分子中。尽管目前关于这两类化合物的合成及转化的方法已有报道，但是关于这两类化合物之间的相互转化还未曾报道。对于芳基腈和芳基硫醚，从应用上讲，腈类化合物通常是羧酸、酮以及酰胺的前体，而芳基硫醚则是多种重要的含硫产物的结构单元。从电性上讲，氰基作为吸电子基团对芳环具有致钝作用，可导致芳环的亲电取代发生在间位；而硫醚是一类相对电中性的取代基，通常会使芳环的亲电取代发生在对位。综上所述，正是由于这两类重要的官能团固有的正交性和互补性，实现芳基腈和芳基硫醚之间的可逆相互转化具有十分重要的意义（Figure 1A）。

Figure 1. Importance of Aryl Nitriles and Aryl Thioethers

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

最常用的制备芳基腈和芳基硫醚的方法是由芳基卤化物（亲电试剂）和金属氰化物或硫醇（亲核试剂）进行反应（Figure 2B）。但是金属氰化物一般都具有很高的毒性，而低分子量的硫醇不仅毒性较高，一般还伴有恶臭气味。这些传统亲核试剂自身的缺点大大限制了这类反应的应用。对于腈类化合物，为了避免使用传统的金属氰化物试剂以及其他高毒氰试剂（例如TMSCN和丙酮氰醇），急需发展一些毒性较小的替代物。其中乙腈、丁腈和2-甲基-2-苯基丙二腈等都可以作为比较友好的氰试剂。对于硫醇化合物，Walsh课题组曾报道芳基苄基硫醚通过脱苄基和芳基溴化物进行反应，以制备各种二芳基硫醚化合物。最近，Wu课题组报道了一项通过使用烷基硫醚作为硫醇供体制备芳基硫醚的例子。尽管这些亲核试剂以及合成方法有了很大的改进，但总体而言，它们仍然属于经典交叉偶联的范畴，即由亲电试剂（芳基卤化物等）参与的不可逆偶联反应（Figure 2C）。

Figure 2. Synthesis of Aryl Nitriles and Aryl Thioethers

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

2018年，Arndtsen及Morandi课题组几乎同时报道了酰氯和芳基碘代物的可逆交叉复分解反应。在这些工作中，通过采用单一的催化体系就可以实现这两种官能团的有效交换。2020年，Yamaguchi课题组根据这一理念报道了在镍催化剂的作用下，芳基酯和芳基卤代物的可逆交叉复分解反应。目前除了仅有的几例碳-杂原子键的交叉复分解反应，其他官能团之间的交叉复分解（如芳基腈和硫醚之间的互相转换）亟待发掘。德国马克斯·普朗克煤炭研究所的BillMorandi课题组在碳-杂原子键的复分解反应研究中已经取得了很大的进展。最近该课题组又报道了芳基腈和芳基硫醚在镍催化剂的作用下实现C-CN键及C-SR键的交叉复分解反应（Figure 3D）。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc. 上（DOI: 10.1021/jacs.1c00529）。

Figure 3. Nickel-Catalyzed Reversible Functional Group Metathesis between Aryl Nitriles and Aryl Thioethers

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

此项工作主要面临两方面的挑战：反应中采取的单一催化剂需要对芳基腈和芳基硫醚化合物均能实现可逆氧化加成过程（根据文献调研，镍催化剂可行）；此外，反应经历氧化加成之后，两个中间体的后续交换在动力学上是可行的。

作者进行了一系列条件优化，最终得出最优的反应条件，并进行了反应底物的考察。在进行底物拓展的过程中，作者发现对于不同电性的硫醚化合物的氰基化反应，需要的腈供体不同。对于电中性或者富电子的硫醚底物，与4-氰基苯甲酸甲酯（A）的反应效果更好；对于缺电子的硫醚底物，则更容易与1,4-二氰基苯（B）反应（Figure 4）。

Figure 4. Scope with Respect to Aryl Thioethers

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

对于不同电性的芳基腈化合物转化为芳基硫醚化合物时，作者发现无论是4-甲氧基苯甲硫醚（C）还是4-吗啉苯甲硫醚（D）都可以很好地作为硫醚供体（Figure 5）。

Figure 5. Scope with Respect to Aryl Nitriles

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，作者还对一些特殊的底物进行了尝试。当底物分子中既含有硫醚又含有氰基时，在标准反应条件下，反应得到了四种混合的产物（Figure 6A）。一般来讲，苯环上含有硫醚时，傅克酰基化发生在苯环对位；而含有氰基时，发生在苯环的间位。利用文中所报道的策略，通过硫醚类化合物向芳基腈类化合物的转化，可以使芳基腈类化合物得到形式上对位傅克酰基化的产物（Figure 6B）。此外，当苯环上含有两个硫醚取代基时，在氧化剂m-CPBA的存在下，无法实现硫醚的选择性氧化。但是通过硫醚到氰基再到硫醚的转化，可以很好地实现二取代芳基硫醚的选择性氧化（Figure 6C）。

Figure 6. Synthetic Applications

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

小结：Bill Morandi课题组报道了芳基腈和芳基硫醚在镍催化剂的作用下实现了C-CN键及C-SR键的交叉复分解反应。与传统的交叉偶联反应不同，这种转化不需要任何的高毒金属氰化物或者硫醇试剂。该反应具有很好的官能团兼容性及底物适用性，反应还可以用于一些药物分子的后期衍生化，具有很大的应用潜力。另外，本文报道的工作增加了碳-杂原子键的交叉复分解反应的反应类型。

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