【有机】JACS：富C(sp3)烷基硼化合物的模块化构建

在工业界和学术界，模块化构建是合成复杂有机分子的关键策略。药物化学研究的最新进展显示，sp³碳原子分数（Fsp³）较高的化合物的物化和药代动力学特征会有所改善，因此化学家们对富含sp³结构的合成日益重视。在过去的一个世纪里，向亲电试剂（羰基、酰亚胺、Michael受体等）中添加烷基有机金属（如Grignard试剂）是构建C(sp³)−C(sp³)键的最可靠方法之一。此外，过渡金属介导的交叉偶联已使各种C(sp³)−C(sp³)键的构建成为可能。然而，由于金属-烷基络合物中间体易于进行β-氢化物消除，这一过程仍然非常具有挑战性。

近日，美国默克公司的Rohan R. Merchant和德克萨斯大学西南医学中心的Tian Qin课题组报道了在无过渡金属介导下，对富C(sp³)烷基硼化合物的实用模块化构建策略。其成果发表在J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.0c11964）上。

使用烷基硼酸中间体来构建富含C(sp³)的化合物骨架，该中间体可进行进一步的功能化，形成各类衍生物（Figure 1A）。自由基前体（如卤代烃）、烯烃、有机锂试剂等在先前均已被证明可以成为这种烷基硼物种的强有力的前体（Figure 1B）。Barluenga等人也在先前报道了使用磺酰腙与芳基/乙烯基硼酸在温和碱存在下通过偶联形成C(sp³)−C(sp²)键的反应（Figure 1B）。在这一工作中，他们提出了烷基硼酸中间体的形成假设，然而并没分离得到。作者认为非苄基的硼酸中间体在该反应条件（K₂CO₃，二氧六环，100 ℃）下会更稳定，可以分离得到。为此作者先在此反应条件下对烷基硼化物进行了稳定性测试（Figure 1C），结果与预想的一致，尽管苄基（3）和烯丙基（4）硼酸在这些条件下迅速分解（<10分钟），但简单的伯、仲、叔烷基硼酸（5−7）在碱性和高温条件下表现出显著的稳定性（>5小时）。作者接着使用化合物8和9筛选众多条件，发现在以碳酸铯作为碱，三甲基苯磺酰腙作为反应试剂时产率有较大的提高。并且该反应可以从前体13出发，通过一锅法得到产物。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在最佳条件下，作者探索了生成烷基硼酸酯的底物适用范围（Figure 2）。首先，作者对磺酰腙和硼酸偶联剂上的各种官能团进行评估（Figure 2A）。硝基（20）、碘（21）、溴（24）、硅基（25）、叔胺（31和32）、炔烃（37）、烯烃（38−41）、富电子杂环（33、42和43）和贫电子杂环（34−36）都能兼容这一转化。此外，这种转化也适用于一系列酸性含质子底物，如酚类（22）、苯胺类（23、23和28）、未保护的吲哚（33）、烷基醇（26）、羧酸（27）和烷基胺（29）。一级硼酸（44、46、52、53和55）、支链（45和54）和环状（47、48−51和56）二级硼酸成功地与醛衍生的磺酰腙偶联，以良好的产率获得所需的烷基硼酸酯（Figure 2B）。茴香基丙酮衍生的磺酰腙与七种不同的烷基硼酸和烷基三氟硼酸盐反应，得到一系列叔烷基硼酸酯（57−61、63和64）（Figure 2C）。由环酮衍生的各种磺酰腙（79−99）可与一级和二级烷基硼酸顺利交叉偶联（Figure 2D）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者随后还展示了这种模块化交叉偶联反应对于各类复杂的生物相关结构的适用性（Figure 3，100−129）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者对反应得到的硼试剂又进行了后续多种反应，展现了丰富的合成化学策略（Figure 4，130−160）。

（图片来源：J.Am. Chem. Soc.）

总结：作者开发了一种新型的烷基硼试剂合成策略，利用磺酰腙（来自醛或酮）和烷基硼酸反应来合成空间拥挤的烷基硼试剂。这种合成策略可以模块化地制备各种复杂的富含C(sp³)的烷基硼酸酯，并在温和条件下快速获得硼酸衍生物和以前无法获得的C(sp³)−C(sp³)键。

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