【有机】中科大汪普生特任副研究员Org. Lett.：光催化的脂肪族C(sp3)-H键对α取代丙烯酸酯的不对称加成反应
导语
惰性C(sp3)-H键的直接不对称官能化反应可以高效地将简单分子转化为复杂手性产物。光氧化还原介导的HAT是近些年发展的一种实现脂肪族C(sp3)-H键活化的有效手段，可以实现多种类型C(sp3)-H的高效转化，但是由于烷基自由基中间体十分活泼，反应过程的立体选择性控制具有很大的挑战性。近日，中国科学技术大学汪普生特任副研究员报道了光催化的脂肪族C(sp3)-H键对α取代丙烯酸酯的不对称加成反应，通过自由基/离子接力过程实现反应的立体选择性控制。相关成果在线发表于Org. Lett. (DOI: 10.1021/acs.orglett.1c00801)。
汪普生特任副研究员简介
汪普生，现为中国科学技术大学化学系特任副研究员。2010年本科毕业于中国科学技术大学化学系。2015年在中国科学技术大学化学系获得博士学位，师从龚流柱教授。2015年7月至今在中国科学技术大学化学系工作，主要致力于绿色合成与不对称催化，研究烯烃和烷烃惰性碳氢键的选择性活化和不对称转化。
前沿科研成果
脱氢氨基酸酯是一种重要的合成砌块，可用于合成α-氨基酸衍生物，广泛应用于生物医药领域。作者使用N-酰基脱氢丙氨酸苄酯1作为底物对反应条件进行了筛选，发现使用TBADT作为HAT光催化剂，手性螺环磷酸(S)-A1作为手性质子梭，5Å MS作为添加剂，苯甲腈作为溶剂，N-酰基脱氢丝氨酸苄酯1与环己烷在近紫外光照条件下0 ℃反应3小时，能够以89%的收率和95:5的er值得到目标产物。
随后作者考察了该方法学的底物适用性。对于N-酰基脱氢丙氨酸酯，无论改变N-酰基或酯基的取代基都可以以中等至良好的产率和优秀的对映选择性得到相应的加成产物（4-7）。对于烃类底物，各种大小的环烷烃均能顺利地以优秀的产率和对映选择性转化为相应的产物（8-10）。对于甲基芳烃类底物，在间位或对位引入带有吸电子或给电子的取代基，都可以以良好的对映选择性得到目标产物（11-22）。3-甲基噻吩也可以在苄基位点上以43％的收率和93:7 er直接发生不对称烷基化反应（23）。苯甲酸异戊酯能够选择性地在叔碳位置发生烷基化反应，以中等的收率和对映选择性得到产物（24）。此外，烷基醚的α位碳氢也可发生反应，得到相应的加成产物（25-29）。酰胺，二氯甲烷，醛也能以较高的收率和良好的对映选择性转化为相应产物（30-33）。值得注意的是，稍微改变条件后，α-芳基丙烯酸酯也能作为不对称C(sp3)-H加成反应中的底物。在芳环对位上的引入吸电子或给电子的取代基，均能以49-80％的产率和94:6至96:4 er获得相应的产物（34-38）。该方法学还可以适用于甲基丙烯酸酯，得到中等的收率和对映选择性（39）。
（来源：Org. Lett.）
接着该课题组对反应的机理进行进一步探究。在加入和不加入手性螺环磷酸的情况下，加入过量氘水，可以分别以82%和93%的氘代率获得产物。较高的氘代率表明产物的碳氢键形成应该经历了碳负离子中间体的质子化过程，此外对映体选择性的降低也表明水可以作为质子梭参与非对映选择性的质子转移过程，但是与手性螺环磷酸相比，水参与的质子转移的速率要缓慢得多。另外当在N-酰基脱氢丙氨酸的NH上引入甲基41也可以生成相应的产物42，但产物的对映选择性完全消失，这表明酰胺NH键可能是通过与手性磷酸存在氢键作用，在手性控制步骤中起关键作用。之后，该课题组还进行了确定动力学研究，观察到较为明显的一级动力学同位素效应（KIE，kH/kD=2.5），表明碳氢键的断裂有可能是该反应的决速步骤。
（来源：Org. Lett.）
综上所述，该课题组通过使用TBADT作为HAT催化剂和手性螺环磷酸作为手性质子梭催化剂，实现了不对称的光催化C(sp3)-H键对α-取代丙烯酸酯的加成反应。该反应通过氢原子转移/自由基加成/攫氢/不对称质子化接力过程进行，底物适用范围广泛，为惰性脂肪族C(sp3)-H键的不对称转化提供了一种新的途径。这一成果近期发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c00801），该论文的第一作者是中国科学技术大学博士生戴震尧。上述研究工作得到了中国科学技术大学和中科院青促会的资助。
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