【有机】JACS：手性金属盐作为配体催化不对称Mannich反应

通过催化不对称Mannich反应构建光学活性β-氨基酸衍生物具有高效和原子经济性的优点，因此一直是有机化学家研究的热点之一。目前，高效的不对称Mannich反应的实现主要依靠合适的底物和催化剂，并以手性金属化合物作为配体获得目标产物。因此寻找合适的手性金属配体和催化剂以实现高效的不对称Mannich反应一直是研究重点。金属锂化合物作为手性配体已广泛地应用到不对称反应中。可能由于碱性金属钠或钾的Lewis酸性低和原子半径大，钠或钾化合物作为手性配体的相关研究报道较少。因此，对来源广泛、活性高的钠或钾化合物作为手性配体进行研究是具有重要意义的（Figure 1）。

近日，日本东京大学的Shu Kobayashi和Yasuhiro Yamashita课题组报道了手性金属盐作为配体催化不对称Mannich反应。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c13317）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者选择带2,4-二甲氧基苯基（DMP）保护的苯甲醛亚胺（1a）和N,N-二甲基丙酰胺（2a）作为反应底物，对手性配体进行了筛选（Table 1）。首先，作者发现以手性冠醚L06为配体时，反应能以70%的分离产率得到混合产物，但顺式与反式产物为2:1，且反式产物ee值仅为18%。接着，作者又尝试了亚甲基位置带有双取代基和不带取代基的手性双噁唑啉配体L07和L1，但均没有观察到目标产物的生成。最后，作者利用KHMDS和L1反应得到钾盐K-L1，以K-L1为手性配体时，反应能以98%的分离产率和高对映选择性得到单一构型产物3aa。经过筛选，作者确定了催化剂为KHMDS（10 mol%）、手性配体为K-L1（10 mol%）和溶剂为THF的反应条件。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最优反应条件下，作者考察了底物的官能团兼容性（Table 2）。首先，作者探讨了N,N-二甲基丙酰胺（2a）与不同取代基取代的亚胺底物的反应情况。结果显示，各种烷基、杂环和卤素取代的芳香亚胺底物均可与2a发生反应，能以65%-97%的分离产率和高对映选择性得到反式产物（1a-1s）。此外，烷基取代的亚胺底物同样适用于该反应条件，当R¹为烷基取代基时，反应以64%-86%的分离产率得到目标产物（1t-1v）。接下来，作者研究了酰胺底物的适用范围。作者发现，对于长链烷基取代酰胺化合物（2b-2e），使用位阻小的K-L5配体能以更高的产率和对映选择性得到相应产物；而对于化合物2f，K-L1配体更加适用。最后，作者研究了不同酰胺N原子取代基和酯基底物的适用性。结果表明，烷基或芳基取代的酰胺底物或酯基底物均能与1a以高对映选择性得到反式产物（2h-2k）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者对反应产物的衍生化进行了研究（Scheme 1）。首先，Mannich产物在硝酸铈铵（CAN）条件下发生脱DMP保护得到4aa，在碱性条件下经苯甲酰化得到单一反式产物5aa，且对映选择性没有丢失（eq. 1）。此外，3aa经HCl水解和酯化反应可以高对映选择性得到单一反式β-氨基酸酯产物6aa（eq. 2）。最后，该反应在克级规模下同样能以高产率和高对映选择性得到相应产物。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者继续对该反应的实用性进行了研究（Scheme 2）。SCH-48462是一种含有β-内酰胺骨架的胆固醇吸收抑制剂，可通过该反应5步高效合成。首先，亚胺1g和酰胺2g经Mannich反应高产率和高选择性地得到产物3gg，其再经三氟甲磺酸酐和NaOH处理，以两步65%的产率得到β-内酰胺7gg。然后，利用CAN脱除DMP保护基得到单一反式产物8gg。最后，通过CuI催化的偶联反应以95%的产率得到目标化合物SCH-48462。衍生化和实用性研究说明了Mannich产物可以作为中间体来合成其他结构，进一步证明了该合成方法的实用价值。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

然后，作者利用DFT计算研究了K-L1复合物的结构（Figure 2）。结果显示，两个K离子对称地分布在L1两个N原子下方，而烯醇化物则位于两个K离子中间。该复合物的稳定性取决于K烯醇化物与L1的静电相互作用，表明K烯醇化物中K离子和O原子紧密固定在不对称环境中，对反应存在促进作用。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述研究，作者提出机理假设（Chart 1）。首先，KHMDS与K-Box原位生成KHMDS-K-Box复合物 I，其可能作为碱催化化合物2脱质子，从而得到K烯醇化物-K-Box复合物II。然后，复合物II与亚胺1反应得到中间体复合物III。最后，作者推测复合物III可能通过路径A或路径B生成化合物3。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

小结：作者报道了手性金属盐作为配体催化不对称Mannich反应。该反应条件温和、官能团兼容性好以及对映选择性高，且产物可通过简单反应衍生为其他常见的官能团，在药物化学和有机合成中具有实用性。

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