【有机】JACS：上海有机所桂敬汉课题组完成9,11-开环甾体Pinnigorgiols B和E的合成

最近，重排甾体天然产物（包括开环甾体和abeo-甾体）的结构多样性和生物学特性引起了合成化学家的广泛关注，代表性化合物包括：cyclopamine、glaucogenins、cortistatins、nakiterpiosin、strophasterol A、cyclocitrinols、pleurocins、swinhoeisterol、bufospirostenin A、dankasterones和periconiastone A。Pinnigorgiol B（1）和pinnigorgiol E（2）及其前体pinnisterol E（3）是由Sung课题组于2016年从Pinnigorgia珊瑚中分离得到的9,11-开环甾体（Figure 1），其含有独特的三环[5,2,1,1]癸烷骨架并带有镶嵌的γ-二酮部分。Pinnisterol E是典型的含裂解C-C键的甾体，而Pinnigorgiol B既是开环甾体（C9-C11裂解）又是abeo-甾体（A/B双环骨架中多个键发生迁移）。此外，Kigoshi课题组从海兔Agplysia kurodai中分离得到的aplysiasecosterol A（4）和aplysiasecosterol B（5）与1和3具有相同的母核骨架，并且pinnigorgiols可以诱导肝星状细胞凋亡，而apseciasecosterolA对人原髓细胞白血病细胞（HL-60）具有中等细胞毒性。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

2018年，上海有机所李昂课题组报道了4的全合成，其主要转化包括去对称内酯化、Aggarwal锂化-硼化和基于氢迁移的自由基环化。从合成角度来看，开发一种获得1和2的半合成方法充满挑战。主要的挑战是需要确定一种廉价的前体，其可以选择性裂解C9-C11键，并且可以通过可控的骨架重排将十氢化萘A/B环转化为三环γ-二酮母核骨架。近日，中国科学院上海有机化学研究所桂敬汉课题组以市售的麦角甾醇为原料完成了pinnigorgiols B和E的首次全合成，该成果发表于近期J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.0c13426）。

Pinnigorgiols的合成策略：作者的合成策略受到Kigoshi和Kita提出的生物合成途径（Scheme 1A）的启发，其认为2的三环γ-二酮结构源自3通过α-酮醇重排得到6，然后通过插烯型α-酮醇重排得到7，后者经质子化和半缩醛化得到2。据报道，类似于6的酮醇中间体经历从C6→C5的C10迁移，并且实现插烯型α-酮醇重排具有挑战性。因此作者设计了一种替代的策略来获得2（Scheme 1B）：二醇8经半频哪醇重排得到酮9，其比6稳定且可以进行分离。与涉及串联C5-C6键断裂和C5-C7键形成的6的插烯型α-酮醇重排相反，作者推测9的氧化裂解会断裂C5-C6键得到10，然后通过酰基自由基环化构建关键的C5-C7键得到7。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者以麦角甾醇为起始原料制备得到已知的脱氢麦角甾醇（12），其C3-OH经TBS保护、C5-C6双键经不对称双羟化得到三烯13，然后利用不同的还原体系分别对C7-C8、C22-C23以及C9-C11双键进行区域选择性加氢，分别得到烯烃14、23和25（Scheme 2）。其中，13的C6-OH经乙酰化后，可以实现C9-C11双键的区域选择性环氧化得到24，然后经脱保护和H₂-PtO₂还原得到25。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

完成14的制备后，作者尝试对十氢化萘A/B环体系进行首次键迁移，通过半频哪醇重排构建7,5-双环骨架（Scheme 3）。将14进行选择性甲磺酸酯化得到C6甲磺酸酯，然后在CaCO₃/NEt₃存在下加热得到酮15，其经臭氧分解和NaBH₄还原得到5,11-二醇中间体。该中间体通过选择性乙酰化和原位Dess-Martin氧化得到16。接下来，作者研究了16的C5-C6键氧化裂解和引入C7-C8双键产生酸18的条件。首先，通过区域选择性形成C5-C6烯醇硅醚，然后进行臭氧分解得到C5羧酸17，其1,3-环戊二酮经脱氢构建出C7-C8双键得到18。接下来，作者将注意力转向关键的C5-C7键的连接，并设想通过分子内酰基自由基环化来完成。但这一过程涉及8-exo-trig环化形成双环[5.2.1]桥环体系，导致该转化极具挑战。随后，作者寻找合适的酰基自由基前体以研究该方法的可行性。通过与(PhSe)₂和n-Bu₃P反应，将18转化为相应的苯基硒酸酯，但用AIBN和Bu₃SnH处理硒酸酯产生了未知混合物，并且未观察到C5-C7键的形成。这可能是由于C3上的TBS靠近C5处的酰基阻碍了C5接近C7。受Crich等人从硫醇酯生成酰基的启发，作者将18与硫醇19偶联，然后脱除TBS得到硫醇酯20。最后，在100 ℃下用Bu₃SnH和AIBN处理20得到2。此过程可能涉及酰基自由基环化/半缩酮化级联反应，从而一步形成两个环和三个连续手性中心，构建出三环γ-二酮骨架。随后，将2水解得到1，并且1和2的光谱数据与分离天然产物的光谱数据完全一致。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

结语：

桂敬汉课题组以廉价的麦角甾醇为原料完成了9,11-开环甾体pinnigorgiols B和E的首次全合成。其合成特征包括半频哪醇重排和酰基自由基环化/半缩酮化级联反应，可以将生源串联极性重排转化为极性和自由基反应的逐步混合组合。

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