【有机】Armido Studer课题组JACS：NHC，亚磺酸盐，光三重协同催化烯烃的α-酰化反应

氮杂环卡宾（NHC）催化的反应在最近已经有了长足发展，传统的NHC催化反应通常仅有NHC一种催化剂，应用场景有限。最近，NHC催化可以与酸催化、氢键催化或过渡金属催化结合，在两重催化循环下，通过共享中间体，NHC催化可以实现传统反应很难实现的转化过程，这极大地拓宽了NHC催化的应用范围。然而，在复杂天然产物的生源合成中，一步反应往往包含了相互关联的三重或多重催化循环，而NHC催化循环此前从未包含在相互交联的三重催化循环中，仅有的包含NHC的三重催化循环通过两个共同中间体进行反应（Fig. 1）。近日，德国明斯特大学的Armido Studer教授课题组发展了首例通过三个共享中间体进行的，NHC、亚磺酸盐和光三重协同催化的烯烃α-酰化反应，相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.1c01022）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者设想的催化循环如下（Scheme 1）。在光照条件下，激发态的光催化剂*PCⁿ对芳基亚磺酸盐进行氧化，生成芳基亚磺酰自由基与PC^n-1；亚磺酰基自由基对烯烃1进行自由基加成生成中间体A；同时，芳酰氟2与NHC催化剂反应生成酰基NHC离子B；随后PC^n-1还原B生成自由基C并再生PCⁿ完成光催化循环。自由基A与自由基C发生自由基交叉偶联生成碳碳键，随后NHC裂解，生成中间体D完成NHC催化循环。最后，碱介导芳基亚磺酸盐的消除，最终生成α-酰基烯烃3，完成亚磺酸盐的催化循环。取代烯烃与酰基亲电试剂的酰化作用通常生成的是β-酰化产物。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在此设计基础上，作者以对甲基苯乙烯和苯甲酰氟的偶联为模型反应，对反应条件进行了优化（Table 1）。固定苯亚磺酸钠和Ir(ppy)₂(dtbbpy)PF₆对一系列碱进行筛选后，作者发现使用单一碱无产物生成，而使用有机碱加无机碱的组合效果最优，最优组合为碳酸铯和MTBD（7-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯）。随后，作者对NHC催化剂进行了优化，NHC催化剂B收率较A更优，而B的衍生催化剂C和D收率较低.作者进一步对光催化剂进行了优化，其中，Ru(bpy)₃PF₆效果最佳。缺电子的芳基亚磺酸盐4-氯苯亚磺酸盐收率最优，增加NHC催化剂和亚磺酸盐的当量得到了最优的收率81%。控制实验表明光催化剂、光照、NHC和亚磺酸盐都是必须的。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

得到最优条件后，作者对反应的底物适用性和官能团耐受性进行了考察（Scheme2）。作者首先探究了烯烃的通用性，通过研究不同取代的苯乙烯的反应，作者发现对位卤素或给电子基团取代的苯乙烯能以高收率生成产物。对位三氟甲基和酯基取代的苯乙烯反应效率较低，有大量底物未反应。邻位和间位取代的苯乙烯同样适用于该反应。氟烷基胺、烷基氯以及多种杂环对反应条件耐受。对于同时包含芳基烯烃和末端烯烃的底物，反应发生在活化的芳基烯烃位置。内烯则以完全的区域选择性发生α-酰化。对于脂肪族烯烃，在标准条件下，仅检测到痕量的产物。作者认为缺电子亚磺酸盐催化剂可能会促进自由基的加成和消除步骤，当使用对氰基苯基亚磺酸盐代替对氯苯基亚磺酸盐，烯丙基苯和1-辛烯反应可以生成α-烷基化的产物。随后，作者探索了芳酰氟的适用性，富电子和缺电子芳酰氟反应均较好，以51-75％的收率生成产物。值得注意的是，苯甲酰氯或苯甲酰溴无法生成相应产物。该反应同样适用于复杂天然产物或药物分子的后期修饰。D-苯丙氨酸、天然产物和带有吲哚环或官能团的市售药物衍生的烯烃均可以在α-位发生反应，为生物活性分子的改造提供了新方法。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了体现该反应的价值，作者进行了如下尝试（Scheme 3）。在减少催化剂负载的情况下，作者进行了放大合成，以收率78%，1.25 g的规模合成了3m。同时，通过[3+2]环加成、可见光介导的氢酰化反应以及烯烃的环氧化反应对产物进行了合成转化。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者对反应机理进行了研究（Scheme 4）。在不加NHC催化剂时，以酰基NHC离子8为底物，反应能以51％的收率生成3a，表明酰基NHC离子B是反应中间体。α-甲基苯乙烯、苯甲酰氟与1当量对氯苯基亚磺酸盐之间的反应以48％的收率提供了三组分偶联产物9，表明D是消除反应的前体。为了研究D中亚磺酸盐的消除，使用1z和同位素标记的1z作为底物进行平行动力学同位素效应（KIE）实验。反应40分钟后计算得出KIE值为2.8；使用等量1z和氘代1z进行竞争KIE实验，计算结果KIE值为2.2。这些结果表明，去质子化过程为反应的限速步骤。此外，TEMPO捕获实验以19％的收率分离出TEMPO加合物10，表明酮基自由基C为中间体。最后，荧光猝灭实验表明只有亚磺酸钠可以猝灭Ru*(II)的激发态，从而支持还原性猝灭途径。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：

德国明斯特大学的Armido Studer教授发展了首例NHC、亚磺酸盐、光三重协同催化的烯烃α-酰化反应。该反应底物适用反应广，官能团耐受性良好，开创了NHC催化剂全新的反应路径。作者进行了详细的机理研究，为开发新型NHC催化的反应奠定了优良基础。

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