【有机】新加坡国立大学许民瑜课题组JACS：烯烃与有机卤化物和酯的区域选择性二烷基化反应

导读：

近日，新加坡国立大学许民瑜（Ming Joo Koh）教授课题组报道了一种有效的镍催化还原策略，实现烯基酰胺与两种不同脂肪族亲电试剂的化学选择性反应，从而获得区域选择性高达>98:2的产物。其次，通过脂肪族C=C键在两个位置上精确地控制位点选择性，使两个伯烷基具有相似的电子和空间特性，从而实现区域发散性加成。此外，重庆大学蓝宇教授通过DFT研究表明，区域化学结果源自原位生成的有机镍物种的正交反应性和化学选择性。相关研究成果发表在JACS上（DOI: 10.1021/jacs.0c09922），许民瑜教授及蓝宇教授为共同通讯作者。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文：

过渡金属催化不饱和烯烃的双官能团化反应，作为快速构建复杂分子的有效策略，可直接引入所需的官能团，从而避免底物的预处理。虽然此类反应已取得一定的进展，但在多组分的催化烯烃双碳官能团化反应中，sp³-杂化碳基团的区域选择性插入仍是主要研究内容。与sp²-杂化的物种相比，脂肪族底物通常表现出较弱的反应性（如不易进行氧化加成）或易于发生不希望的副反应（如烷基单元的β-H消除）。只有当两种有机卤化物在电子或空间上存在差异时，反应才具有高位点选择性（Scheme 1a）。如果不存在明显的差异（如两个伯烷基卤化物），则区域异构体的比例会大大降低，并且产生大量的副产物（Scheme 1b）。作者推测，由于有机镍物种无法识别两种脂肪族卤化物之间的反应性差异，这导致了非选择性烯烃的插入和区域异构产物混合物的形成。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了解决上述的问题，作者使用亲电的N-酰氧基-邻苯二甲酰亚胺作为亲电试剂（相对于卤代烷）来促进脂肪族烯烃的烷基加成。然而，氧化还原活性酯9仅适用于活化的烯烃或1,3-二烯的双官能化反应中（Scheme 2a）。同时，9通过单电子转移（SET）途径进行脱羧反应，生成烷基自由基i；再与烯烃底物反应，得到自由基ii。随后，通过催化剂重组和进一步转化后，可以高位点选择性获得目标双官能化产物。在此基础上，作者设想，在导向基和还原剂存在下，9和卤代烷2的组合可为非活化C=C键的区域选择性二烷基化提供必要的反应性差异（Scheme 2b）。同时，若要实现此类转化，9在催化循环中需要先与有机镍物种发生反应，生成中间体iii；该中间体对Ni-配位烯烃进行迁移插入，然后优先与2结合，从而获得最终产物5。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者通过条件优化后发现，以NiI₂为催化剂、Mn为还原剂，底物于DMSO/MeCN的混合溶剂中反应，可获得71％收率的目标产物5a（Scheme 3a）。同时，作者提出一种可能的反应机理（Scheme 3d）。首先，通过Mn还原Ni(II)预催化剂形成Ni(0)物种iv，其再与底物4a进行配体交换，生成Ni(0)配合物v。随后，v通过内层单电子转移（ISET）方法与9发生化学选择性反应，得到Ni(I)-邻苯二甲酰亚胺中间体vi和羧酸根自由基。同时，羧酸根自由基易脱除CO₂，形成一个与vi重新结合的烷基自由基，从而获得Ni(II)-烷基中间体vii。vii经分子内烯插入形成中间体viii，再通过Mn还原形成Ni(I)-烷基配合物ix。最后，ix优先通过另一个ISET途径与2反应（经中间体x），形成新的Ni(III)-烷基配合物xi，再通过还原消除得到所需的二烷基化加合物5，随后进行还原过程和配体交换以再生v。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在获得最佳反应条件后，作者对脂肪族N-酰氧基邻苯二甲酰亚胺9的底物范围进行了扩展（Scheme 5）。反应结果表明，各种伯烷基取代的氧化还原活性酯以及生物活性分子均可顺利反应，获得目标产物5c-5r。同样，烯烃与α-支链烯基酰胺反应，可获得非对映选择性产物5t-5u。然而，当使用带有长链烷基单元的试剂（5o-5p，5s和5v-5w）时，由于同二烷基化、亲电偶联等副产物的存在，导致收率有所降低。值得注意的是，仅需交换G¹和G²部分，该方法可选择性生成区域异构体5v-5w。此外，仲和叔烷基取代的底物同样兼容该反应，获得相应产物5x-5ag。同时，将碳链长度扩展至γ,δ-不饱和烯基酰胺时，可获得相应产物5ah-5al。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，作者对烷基碘底物2的范围进行了扩展（Scheme 6）。反应结果表明，各种官能团化的底物，均可顺利进行反应，获得相应的产物5am-5bb。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了进一步证明反应的实用性，作者对产物进行了相关的衍生化（Scheme 7）。首先，二烷基化产物5bc经酰胺的脱保护形成酸10a，再经三步反应获得抗生素增效剂11a的前体10a（总收率51％）。同样，5ap经10b可合成抗生素增效剂的衍生物11b。其次，5bd可转化为相应的氧化还原酯12，再经Ni催化还原偶联反应，以三步54％的收率获得具有抗菌和抗癌活性的中间体13（Scheme 7a）。此外，相应的产物均可进行脱羧反应，如15a-15c（Scheme 7b）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：本文介绍了一种通过利用原位生成的有机镍物种的反应性和化学选择性的差异，来实现Ni催化非活化烯基酰胺与卤代烷烃和脂肪族氧化还原活性酯的双烷基化反应。该反应避免了敏感性有机金属试剂的使用。此外，生物活性化合物的简明合成以及产物后期的衍生化进一步证明了反应的实用性。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

CBG资讯一直致力于追踪新鲜科研资讯、解读前沿科研成果。如果你也对科研干货、高校招聘、不定期福利（现金红包、翻译奖励、实验室耗材优惠券等）有兴趣，那么，请长按并识别下图二维码，添加C菌微信（微信号：chembeango101），备注：进群。