【有机】JACS：最短路线完成Pladienolide衍生物的全合成

Pladienolides A（1）和B（2）是2004年首次从链霉菌中分离出来的结构复杂的天然产物（Figure 1）。研究表明2可以通过靶向RNA结合蛋白SF3B1有效调节剪接体活性。最近有研究表明化合物2为SARS-CoV-2的有效病毒复制抑制剂。此外，半合成的pladienolide衍生物H3B-8800（3）已作为血液系统恶性肿瘤的首创新药进入临床试验中。

虽然此类化合物具有较好的临床前景和治疗潜力，但目前报道的合成步骤较为冗长，并且需要利用保护基或者手性辅助剂。近日，美国贝勒医学院Derek Rhoades、Bert W. O’Malley和Jin Wang团队简洁高效地完成了化合物1-3的全合成。通过利用不饱和大环内酯前体A的位点和立体选择性反应，该简单的合成策略由起始原料4-10经7或8个步骤（LLS）即可构建出pladienolide衍生物1-3（Figure 1），这有望指导以后的药物化学开发。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c01135）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

聚酮1和2的全合成路线始于大环乙烯基碘化物25和26的制备（Scheme 1A）。首先，在Ir催化剂11的存在下，醛6与乙酸3-丁烯-2-基酯7经Krische丁烯基化反应生成醇12（J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 2514−2520）。在克级规模下，该反应收率好且非对映和对映选择性优异。为获得它的偶联试剂，烯丙基溴8与乙酰乙酸叔丁酯9反应，以84%的收率得到(Z)-碘代烯烃13。醇12与13经Mizoroki-Heck偶联构建了目标(E,Z)-二烯的构建，并以88%的收率得到异构体β-酮酸酯14和15(7:3）。为引发大环内酯化反应，作者将β-酮酸酯14和15加热至回流，原位衍生的酰基烯酮经分子内捕获羟基得到刚性β-酮内酯16（收率70%）和17（收率65%）。接下来，作者研究了化合物16中C3酮的立体选择性还原，以获得所需的仲醇。经过对多种还原剂的筛选，作者确定了三乙基硼氢化钾为最佳试剂，在克级规模下以91％的收率形成了单一非对映体的醇18（Scheme 1A，Table 3）。类似地，大环酮17以88%的收率还原为单一非对映异构体的醇19。在标准的Sharpless条件下，用AD-mix-β处理18，反应以77%的收率得到三醇20，且具有完全的区域选择性和良好的非对映选择性（dr=10:1）。20的绝对构型由X单晶衍射结果确定。其随后经硅-碘交换得到碘化乙烯25。最后，烯丙醇25经区域选择性乙酰化得到大环内酯26。至此，作者从合成砌块6-9经七步最长线性步骤（LLS）构建了目标1-3的关键中间体26。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接着，作者致力于制备硼酸乙烯基酯35（Scheme 1B）。在Grubbs二代催化剂（27）的催化下，末端烯烃4和5经烯烃复分解反应生成二羟基烯烃28。二醇28经环氧化反应立体选择性地形成环氧二醇30，收率为76％。30经PIDA和TEMPO处理，化学选择性地氧化为相应的醛31。预活化的Ohira-Bestmann试剂32与醛31经Seyferth-Gilbert增碳反应以85％的收率得到炔烃33，且无需保护羟基。在N-杂环卡宾配体34与铜盐协同催化下，炔33经硼酰化反应得到乙烯硼酸酯35。35与25或26先经Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂催化的Suzuki偶联，然后用金属螯合物吡咯烷二硫代氨基甲酸铵36处理，分别以76%和87%的收率得到pladienolides A（1）和B（2）（七步和八步LLS，1的总收率为14.0%，2的总收率为14.4%）。

最后，作者将该合成策略应用于临床候选药物H3B-8800（3）的对映选择性全合成（Scheme 2）。在Yun的不对称共轭还原反应条件下，(E)-α,β-不饱和腈10以优异的收率和对映选择性生成丁腈38（Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 2785−2787）。38经HCl的甲醇溶液处理，水解得到酯39。随后用LiAlH₄还原39得到相应的醇40。在2-硝基苯基硒氰酸酯41和n-Bu₃P的存在下，醇40以51％的收率得到硒化物42。其经氧氮丙啶43氧化，以82％的收率得到烯丙基吡啶44。同时，用n-Bu₂SnO对三醇25进行区域选择性酰化，原位生成的锡缩醛用氨甲酰氯盐45和Et₃N处理得到氨基甲酸酯46。片段44和46经直接Mizoroki-Heck偶联得到H3B-8800（3），收率为96％，(E,E):(Z,E)=5:1。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：作者报道了1和2最简短的全合成路线，以及首次实现了3的全合成。该合成策略利用催化剂和底物控制实现了立体选择性转化，如大环二烯的选择性二羟基化。此外，整个路线中没有利用任何保护基，这使得该策略更加直接灵活。

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