【有机】JACS：华中师大肖文精课题组报道了铜/光协同催化的1,3-二烯烃的对映选择性自由基碳氰化反应

近年来，1,3-二烯的选择性双官能化反应引起了合成界的广泛关注。研究人员利用手性有机金属催化剂已经完成了各种1,3-二烯的催化不对称双官能化反应（Figure 1a，左下图）。最近，激发态化学已用于实现1,3-二烯的新转化，而这类反应是传统基态化学难以实现的。尽管以取得了上述进展，为增加官能团的多样性和加强反应的手性控制，1,3-二烯类化合物的新型光催化反应研究仍在继续。

最近，上海有机所刘国生课题组报道了一系列铜催化的烯烃的不对称自由基氰基化以及位点选择性和对映选择性的烯丙基C-H氰化反应（Acc. Chem. Res. 2018, 51, 2036−2046；Nature 2019, 574, 516−521）。受此启发，近日，华中师范大学肖文精课题组在光氧化还原/铜的协同催化下，首次实现了可见光诱导的1,3-二烯、羧酸衍生物和三甲基甲硅烷基氰化物的对映选择性碳氰化反应。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c01260）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

研究初期，作者以1,3-二烯1a、NHP酯2a和TMSCN 3作为模型底物，对该多组分碳氰化反应条件进行筛选（Table 1）。作者发现，在有机光催化剂PC1、Cu(MeCN)₄BF₄和手性双恶唑啉配体L1的存在下，用紫色LED照射24小时后，反应以40%的收率和90%的ee值单一地得到E-烯丙基氰化物产物4aa（Table 1，entry 1）。其他铜盐和手性配体不能提升反应效果。增加底物1a和3的当量可使收率略有提高（Table 1，entry 8）。以PC4为光催化剂，白光LED为光源时，反应效率和对映体控制几乎不变（Table 1，entry 11）。在此基础上增加反应物浓度明显提高了反应效率，以71%的收率和92%的ee值得到产物4aa（Table 1，entry 12）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

确定最佳反应条件后，作者首先考察了NHP酯的普适性。衍生自简单易得的环状和线性烷基羧酸的NHP酯均能有效地进行多组分反应，以66-73％的收率和89-96%的ee值获得了相应的手性烯丙基氰化物4aa-4af（Table 2）。多种官能团如烯基、炔基和氯，都与该体系兼容（4ag-4ai）。接下来，作者探讨了1,3-二烯的适用范围。不管1,3-二烯中苯环的电子性质和取代方式如何，反应均以中等到良好的收率和优异的对映选择性得到手性烯丙基氰化物4bd-4hd（收率为50−67%，ee值为92−97%）。此外，杂环取代的1,3-二烯同样适用于该催化体系（4id-4kd）。除了单取代的1,3-二烯外，多取代的1,3-二烯在标准条件下也能顺利反应得到相应的产物4ld-4od。值得注意的是，非活化二烯1q可用于该反应，以33%的收率和7%的ee值得到产物4qd，这表明芳基可能在稳定生成的烯丙基自由基和诱导对映选择性中起到重要作用。最后，衍生自市售药物脱氢胆碱的NHP酯也可以中等收率和良好的选择性（41%的收率，dr值>19:1）转化为相应的烯丙基氰化物4aj，这也证明了该策略具有良好的官能团耐受性。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在成功实现1,3-二烯的不对称自由基碳氰化之后，作者进一步探讨了1,3-烯炔的适用性（Figure 5a）。芳基和杂芳基取代的1,3-烯炔8a和8b在标准条件下分别以良好的收率和高对映选择性获得所需的产物9a和 9b。此外，作者进一步将该协同催化系统扩展到更具挑战性的四组分自由基羰氰化反应。令人高兴的是，初步实验表明1,3-二烯1a或1,3-烯炔8c的四组分反应能有序地进行，得到手性烯丙基酮氰化物10和手性炔丙基酮氰化物11，收率适中且对映选择性高（Figure 5b）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于底物控制实验、Tempo捕获和自由基钟实验结果以及现有的文献报道，作者提出了该多组分反应可能的协同催化机理。光催化剂PC4在可见光照射下达到其激发态PC4^*。该高能物种具有很强的还原能力（E_1/2[PC4^•+/PC4^*] = −2.23 V vs SCE），并且能够将具有氧化还原活性的NHP酯2a（E_1/2[2a/2a^•+/PC4^*] = −1.15 V vs SCE）还原为自由基I，同时释放出CO₂、NHP阴离子和氧化的光催化剂PC4^•+。接下来，所得的烷基自由基与1,3-二烯1a加成得到烯丙基自由基II。同时，TMSCN和NHP阴离子反应生成氰化物阴离子，其与手性Cu(I)催化剂配位，然后被PC4^•+（E_1/2[PC4^•+/PC4] = 0.61 V vs SCE）氧化生成L*Cu(II)-(CN)，并且完成光催化循环。烯丙基自由基II被L*Cu(II)(CN)捕获形成手性烯丙基Cu(III)物种VI。最后，VI经还原消除形成产物4aa，并再生出Cu(I)催化剂以完成铜催化循环。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：作者首次报道了光氧化还原/铜协同催化的1,3-二烯、羧酸衍生物和TMSCN的对映选择性碳氰化反应。该策略制备了多种对映体富集的烯丙基氰化物，且具有良好的收率和优异的对映选择性。重要的是，可以将相同的策略进一步应用于1,3-烯炔的相似双官能化和1,3-二烯及1,3-烯炔的不对称四组分自由基羰基氰基化。

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