【有机】Nat. Chem.：可见光介导的不对称亚砜自由基Smiles重排反应构建全碳手性中心

含全碳手性中心的化合物在药物、农药和活性天然产物中广泛存在，但全碳手性中心的构建是有机合成中的难点之一。非环体系由于具有更显著的位阻效应以及更灵活的构象，因此在非环体系上构建全碳手性中心更加困难。通过对映选择性的亲核取代、烯丙基化、烷基化、共轭加成以及缩合反应构建手性全碳中心是可靠的方法，但这些反应往往需要使用有机金属试剂、精准的温度控制以及设计复杂的配体以保证高立体选择性。而自由基不对称加成和烯烃双官能团化反应也能构建全碳手性中心，但这些方法在非环体系上应用有限。Smiles重排是分子内的芳香取代反应，在该反应中，C-X键断裂的同时原位生成C-C键，是构建难以生成的C-C键的有力手段。通常情况下，该反应需要强碱条件以确保生成强亲核试剂来驱动未活化芳基的迁移。尽管该反应在有机合成中广泛应用，但是Smiles重排的不对称版本依然较少。近年，自由基Smiles重排已有数例报道，此类反应避免了强碱的使用，而且各种芳环均可以发生迁移，但目前仅有几例利用自由基Smiles重排构建全碳中心的报道，且仍未有该反应手性版本的报道。

近日，瑞士苏黎世大学化学系的Cristina Nevado教授和Estíbaliz Merino教授（现单位：西班牙阿尔卡拉大学有机和无机化学系）利用手性亚砜连接子连接自由基前体和待迁移芳基，实现了利用自由基Smiles重排反应构建全碳手性中心，反应产物可用作高级合成砌块实现多种转化（Fig. 1）。相关成果发表在Nat. Chem.上（DOI: 10.1038/s41557-021-00668-4）。 

（图片来源：Nat. Chem.）

作者首先对反应条件进行了优化。以对映体纯的(S)-N-对甲苯基亚磺酰基丙烯酰胺为底物，经条件筛选，作者发现在白光下，以fac-Ir(ppy)₃为光催化剂，底物在4:1乙腈/水溶液中进行反应，以苯磺酰氯为自由基前体可以顺利得到目标酰胺。控制实验表明光照和光催化剂对反应是必须的，同时精准的温度控制对反应结果至关重要。在最优条件下，反应收率为81％，e.r.值为97:3。

在得到最优条件后，作者对反应的底物适用性和官能团耐受性进行了考察。作者首先对磺酰氯部分进行了研究（Table 1）。结果表明芳环的电子效应对反应影响不大，含给电子和吸电子芳环的磺酰氯均能以高收率和高对映选择性得到产物。大位阻芳环、杂芳环以及烷基磺酰氯同样适用于该反应。作者通过化合物2.9的X射线单晶衍射确定了产物构型。此外值得一提的是，以(R)-1作为自由基受体时，产物为S构型，证明了反应的立体专一性。

（图片来源：Nat. Chem.）

作者随后对其他的位置进行了改造（Table 2）。通过对芳酰胺部分进行改造，作者成功将溴、三氟甲基、甲氧基引入产物。此外，脂肪族酰胺如甲胺、丙胺以及苄胺都可以很好地兼容该反应。在迁移基团的芳基上引入不同基团也可以顺利实现转化，。值得一提的是，在芳基邻位引入官能团可以提升反应收率和立体选择性。作者还对烯烃受体部分进行了修饰，令人鼓舞的是，即使是简单的丙烯酰胺也可以实现高立体选择性地构建手性叔碳中心。双键内部引入不同官能团均可以顺利将丙烯酰胺衍生物转化为含季碳中心的酰胺。

（图片来源：Nat. Chem.）

接下来，作者对该反应自由基前体的兼容性进行了考察（Table 3）。氟化物在药物化学中具有十分重要的作用。在标准条件下，全氟烷基碘经过C–I键的均裂，以生成全氟烷基自由基，通过该方法，作者获得了一系列含氟烷基酰胺。非氟化烷基卤化物，如溴三氯甲烷和2-溴2-甲基丙二酸二乙酯也可用于该反应，以高对映选择性生成产物。此外，该反应也与含更多富电子基团的仲烷基和叔烷基自由基以及酰基自由基兼容。

（图片来源：Nat. Chem.）

作者对产物进行了一系列转化以证明反应的实用性（Fig. 2）。2.39经LAH 还原以78％的收率生成β,β-二取代的仲胺2.51。2.11在酸性条件下水解可以得到α,α-二取代的羧酸2.52。在Pd催化下，邻溴取代的酰胺2.30以90％的收率得到对映体富集的2.53。在这些转化中，季碳中心的手性均保持不变。

（图片来源：Nat. Chem.）

最后，作者进行了控制实验以揭示反应机理。首先，在不同自由基捕获剂存在时，反应仅观察到N-S键断裂产物生成或无明显变化。对反应混合物的顶部空间进行分析以监测这些转化过程中气体的潜在释放，但在标准条件下均未检测到SO和SO₂气体。相反，可以在反应介质中检测到亚硫酸氢盐的生成。DFT计算表明，在光照下，Ir(III)光催化剂活化磺酰基或卤代烷产生自由基，并加成生成自由基中间体II。随后，II通过螺环过渡态TSII-III反应，生成以SO为中心的自由基III，该步的活化能（ΔG^‡=+19.4 kcal mol^-1）为去芳构化的能量。Ir(IV)氧化III，随后与水反应，生成产物IV与H₂SO₃，该转化整体为放热过程（ΔG=-7.9 kcal mol^-1），与实验结果一致。

（图片来源：Nat. Chem.）

总结：

Cristina Nevado和Estíbaliz Merino发展了基于手性亚砜的自由基Smiles反应，以构建含全碳手性中心的酰胺。该反应条件温和，底物适用性广，自由基前体、烯烃受体、酰胺部分以及迁移基团均有较高的耐受性。反应产物可以通过一系列转化生成具有较高价值的合成砌块。经过控制实验以及理论计算，作者对反应机理进行了合理解释，为开发新型自由基不对称反应提供了理论基础。

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