【有机】JACS：HAT驱动的烷基酰胺的对映选择性Minisci反应

近年来，Minisci反应已成为实现杂环芳烃官能化的重要方法之一。在该反应中有多种形成自由基的方法，尤其是基于氢原子转移（HAT）的方法代表了一类特殊的交叉脱氢偶联反应。目前研究人员已经报道了多种醚α位和简单烷烃经HAT策略完成脱氢偶联的例子。最近，Robert J. Phipps课题组发展了手性磷酸（CPA）催化的含乙酰胺基前手性自由基的对映选择性Minisci型反应，其中N-乙酰氨基酸的氧化还原活性酯（RAEs）作为自由基前体，经还原生成N-乙酰基α-氨基自由基（Figure1b, Science 2018, 360, 419−422）。除了获得较高的对映选择性外，CPA催化剂还能够提高杂芳烃C2位的区域选择性。然而，该策略存在着一些明显的缺点，如氧化还原活性酯的储存稳定性较差，并且需要由相应的N-乙酰氨基酸合成，这导致总收率降低。

为解决这些缺点，近日，英国剑桥大学Robert J. Phipps教授课题组报道了HAT驱动的线性酰胺和杂芳烃的对映和位点选择性的形式C-H/C-H偶联反应。手性磷酸作为催化剂以及丁二酮作为氢原子转移试剂和氧化剂是实现该Minisci反应的关键。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c01556）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

起初，作者以4-甲基喹啉1和N-乙酰苯基乙胺2为模型底物，二叔丁基过氧化物作为HAT试剂和氧化剂对反应进行研究（Tabel 2）。作者发现以Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbpy)PF₆（Ir-cat）作为光催化剂和(R)-TRIP作为CPA，反应在蓝色LED照射的作用下能以15%的收率和96%的ee值得到偶联产物3（entry 1）。这表明HAT过程不会影响关键的CPA催化循环。李朝军课题组曾报道在无需光催化剂的条件下，丁二酮在可见光照射下可以直接形成激发态，进而经HAT过程断裂醚类化合物的α-C-H键（Chem. Sci. 2019, 10, 5018−5024）。受此启发，作者用25当量的丁二酮代替过氧化氢和光催化剂，以77%的收率获得目标产物，且对映选择性优异（entry 5）。将丁二酮的量减少至10或5当量对反应效率几乎没有影响（entries 6-7）。此外，在黑暗中无法形成任何产物，该控制实验表明丁二酮的光致引发是至关重要（entry 10）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

得到最优反应条件后，作者首先考察了N-乙酰伯胺的底物范围（Scheme 1）。多种苯乙胺衍生的酰胺都是有效的底物，以良好的收率和优异的对映选择性得到产物3-8，并且耐受卤素、三氟甲基等官能团。延长苯乙胺中间的碳链是可行的，产物9-10的ee值略有降低。简单的N-乙酰烷基胺也适用该催化体系，顺利得到相应的吡啶甲基胺（11-13, 15-16），且收率和ee值都较好。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者考察了杂芳烃的适用范围（Scheme 2）。当喹啉的4位不含取代基的时，反应几乎单一地在C2位进行并得到产物17。喹啉3位、4位和6位的官能团不会影响反应的区域选择性或对映选择性，产物18-22收率良好且ee值较高。此外，作者还考察了吡啶的普适性，为了获得较好的反应活性，吡啶骨架上需要引入吸电子取代基。在2、4和5位连有甲基的烟酸酯（23-26）反应活性良好。连有酮（27）和腈（28）官能团的底物也能顺利得到产物。对于吡啶而言，大位阻的CPA (R)-TCYP可以提供较高的对映选择性。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于以往的文献报道和现有的实验结果，作者提出了该反应可能的催化机理。首先，在光照射下，丁二酮转化成激发态的中间体，接着与N-乙酰胺31经HAT过程生成α-氨基自由基32。CPA催化的自由基32与喹啉经可逆的自由基加成得到中间体33。计算研究表明，生成的自由基阳离子33受酰胺羰基的影响发生内部去质子化，这是决定立体选择性的关键步骤。生成的中性自由基34被酮基自由基35氧化并伴随着质子转移得到Minisci产物和副产物3-羟基-2-丁酮。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：作者发展了CPA催化的氮杂环与线性烷基酰胺的对映选择性Minisci反应。该反应经HAT过程形成自由基以及CPA催化的Minisci反应实现了两个C-H键的偶联。CPA催化剂控制了反应的区域选择性和对映选择性。该策略的关键是温和的丁二酮能够促使α-氨基烷基自由基的形成，进而无需添加光催化剂。

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