【有机】ACS Catal.：芳基乙烯与烷基硼酸参与的三组分碳胺化反应

烯烃的碳胺化是目前合成化学研究的热门领域之一，通过碳胺化能够同时高效地构建C-C键和C-N键，从而将易得且廉价的烯烃转化为结构更为复杂的手性胺或氨基酸类化合物。目前，已报道的烯烃碳胺化主要有芳基胺化、氰基胺化和三氟甲基胺化等，而烯烃与碳源、氮源的三组分碳胺化反应的相关报道并不多见。

理论上来说，C-N键裂解后对烯烃的加成是实现碳胺化反应的最直接方式，但因为C-N键比较惰性而难断裂和β-H消除等副反应的存在，使得有机化学家不得不另辟蹊径。近年来，主要有两种策略来实现烯烃三组分的碳胺化反应：（1）利用过渡金属催化的烯烃多组分反应以实现烯烃的碳胺化，但是该方法同样存在 C(sp³)-金属中间体易发生β-H消除和双键加成选择性难以控制的问题；（2）利用单电子捕获过渡金属或光催化剂产生碳中心自由基，然后对烯烃进行选择性加成，从而实现烯烃的碳胺化，但该类反应通常受限于底物的种类（Scheme 1）。因此，研究如何实现高效、高选择性的烯烃碳胺化是具有重要意义的。

近日，美国德克萨斯大学奥斯汀分校Kami L. Hull教授课题组报道了Cu催化苯基烯烃、胺和烷基硼酸的三组分碳胺化反应。相关成果发表在ACS Catal.上（DOI: 10.1021/acs.1c00105）。

（图片来源：ACS Catal.）

作者选择苯乙烯（1a）、苯胺（2a）和环己基硼酸（3a）作为反应底物，对催化剂、配体和氧化剂进行了筛选（Table 1）。首先，作者发现以Cu(OTf)₂为催化剂、1,10-Phen为配体和Ag₂CO₃为氧化剂时，反应能以79%的GC产率得到高区域选择性产物4a。接着，作者保持催化剂Cu(OTf)₂不变，用其他配体替换1,10-Phen或替换氧化剂Ag₂CO₃时，发现反应产率出现不同程度的降低，甚至没有观察到碳胺化产物的生成。最后，作者对催化剂进行了筛选。当用Fe(OTf)₃和NiBr₂·glyme替换Cu(OTf)₂，反应仅以10%和<1%的GC产率得到碳胺化产物。而不加入催化剂时，完全没有观察到产物的生成，说明催化剂对于该反应是必不可少的。经过筛选，作者确定了最佳反应条件：催化剂为Cu(OTf)₂（10 mol％），配体为1,10-Phen（10 mol％），氧化剂为Ag₂CO₃（2.0 equiv），溶剂为THF（0.20 M）和反应温度为60 ℃。

（图片来源：ACS Catal.）

在最优反应条件下，作者考察了烯烃和胺底物的官能团兼容性（Scheme 2）。首先，作者研究了环己基硼酸（3a）与不同取代基取代苯乙烯和胺底物的反应情况。结果显示，该类碳胺化反应能够兼容多种烯烃底物，无论是给电子基取代、电中性取代基取代，抑或是吸电子基取代，均能以良好的产率得到碳胺化产物。此外，该反应同样适用于芳杂环乙烯底物（18-20、22和23-24），但产率一般。作者还发现，1,1-双取代烯烃与三氟甲氧基苯胺和环己基硼酸反应能以32%的分离产率得到季碳产物25。但对于烷基烯烃，该反应并不适用（26-27）。接着，作者又研究了胺底物的适用性。作者发现，各种芳香族、杂环和脂肪族取代胺底物均可与3a发生碳胺化反应，以良好的产率得到相应产物（19-21）。除此之外，该反应还能耐受缺电子胺底物，能以31%-45%的分离产率得到目标产物（9、16和23）。

随后，作者继续对烷基硼酸底物（3）的反应范围进行研究（Scheme 3）。结果显示，烷基硼酸底物的应用范围同样很广泛，二级环状或非环状硼酸（28-32）、一级线性或支链硼酸（33-37）和含双键或酯基的硼酸底物，均能以良好到优异的产率得到目标产物。

（图片来源：ACS Catal.）

（图片来源：ACS Catal.）

接下来，作者进行了一系列实验对反应机理进行了探究（Scheme 4）。首先，作者利用环己基硼酸（3a）与TEMPO反应，发现得到TEMPO加成产物（40），说明环己基硼酸通过单电子氧化产生了环己基自由基（Scheme 4a）。与此同时，作者还发现，苯胺的存在对于该加成反应的产率有明显影响，因此推测硼酸和胺之间存在Lewis酸碱相互作用，从而活化C-B键使其氧化（Scheme 4b）。接着，作者利用苯胺（2a）与环己基硼酸（3a）反应，发现反应能以30%的产率得到偶联产物，由此推测该反应存在优异的化学选择性是由于快速的自由基加成使得偶联反应不易发生（Scheme 4c）。最后，为了研究自由基加成步骤的反应速度，作者在Ag(I)氧化剂存在下，进行了苯乙烯（1a）、苯胺（2a）与己烯硼酸（3a）的反应，并以6.6:1的比例分离得到环化和非环化产物（42和43）。这表明对烯烃的自由基加成与1-己烯自由基5-exo-trig存在竞争关系（Scheme 4d）。

（图片来源：ACS Catal.）

基于上述实验，作者又对C-N键的形成模式进行了研究（Scheme 5）。首先，作者利用苯乙烯（1a）与2a和3a反应，在没有Cu(II)催化剂的条件下，没有观察到碳胺化产物的生成，说明Cu(II)催化剂对于C-N键的生成是至关重要的。相同条件下，作者将苯乙烯（1a）替换成对甲氧基苯乙烯（1b），但发现没有Cu(II)催化剂的存在，依旧能够以19%的产率得到得到碳胺化产物（4b），说明C-N键的生成并不完全依靠催化剂，可能与碳正离子的生成有关系（Scheme 5a）。为了验证推测，作者利用手性配体研究了该反应的立体化学，发现反应以18%的产率得到不对称产物（4a），但用1b作为烯烃底物时，却没有观察到不对称产物的生成，这说明产物的生成取决于烯烃底物的电性（Scheme 5b）。

基于上述研究，作者提出反应机理假设（Scheme 5c）。首先，硼酸底物（3a）通过单电子氧化原位生成烷基自由基，并对1a加成得到共振稳定自由基中间体I。接下来，中间体I可能通过Cu或碳正离子介导的通路得到Cu^III中间体II或碳正离子中间体III。最后，Cu^III中间体II经还原消除得到产物4a和Cu^I复合物，Cu^I复合物则被氧化成Cu^II中间体；而碳正离子中间体III则与胺捕获得到目标产物4a。

（图片来源：ACS Catal.）

小结：Kami L. Hull教授报道了一类由Cu催化的烯烃、胺和烷基硼酸的三组分碳胺化反应。该反应不仅条件温和、官能团兼容性好以及化学选择性好，且可由简单原料通过该反应合成含有芳香杂环的药物分子中间体。

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