【人物与科研】中科院理化所丛欢课题组Org. Lett.：蒽光二聚体衍生的手性单膦配体实现钯催化的去对称化的分子间碳氮偶联反应

导语

设计和开发具有新型优势骨架结构的手性配体是探索过渡金属催化反应的重要研究方向。蒽[4+4]光二聚体具有独特的大位阻刚性潜手性骨架、易修饰等优点，有着作为手性配体的核心骨架的优秀潜质。中科院理化所丛欢课题组在发展蒽[4+4]光二聚体的刚性骨架的单膦配体diAnthPhos的基础上（Org. Lett. 2019, 21, 8158），进一步报道了基于蒽[4+4]光二聚体的手性单膦配体的钯催化去对称化分子间碳氮偶联反应（DOI: 1021/acs.orglett.1c01839）。 

丛欢研究员简介

丛欢，2006年本科毕业于北京大学，2011年获美国波士顿大学博士学位，2011年至2015年先后于麻省理工学院及加州理工学院从事博士后研究，先后师从于席振峰院士、John A. Porco教授和Gregory C. Fu教授；2015年回国并入职中国科学院理化技术研究所开展独立研究工作；曾获德国“Thieme Chemistry Journals Award”、基金委“优秀青年基金”、中科院引进人才结题优秀；研究方向为超分子化学与光化学合成，其中围绕经典的蒽光二聚反应，精准合成了一系列具有特色结构的共轭大环分子、膦配体、可逆交联高分子等。

前沿科研成果

蒽光二聚体衍生的手性单膦配体实现钯催化的去对称化的分子间碳氮偶联反应

钯催化的碳氮偶联反应作为一种实用的方法，在有机合成中有着具有广泛的应用，但是利用去对称碳氮偶联的方式来构建手性化合物相对较少，特别是合成轴手性的联芳基衍生物。此外，分子间去对称化的产率和对映选择性往往会被过度反应所破坏，生成非手性双官能团化产物，因此分子间去对称化反应比分子内反应更具挑战性。作者报道了结合Buchwald大位阻单膦配体和蒽光二聚体骨架设计了一种同时具有面手性和轴手性的单膦配体1，应用这一配体首次实现了钯催化的去对称的分子间碳氮偶联反应（图1）。

图1. 配体1的设计及其在去对称分子间碳氮偶联的应用

（来源：Org. Lett.）

新设计的蒽光二聚体衍生的手性单膦配体的系列配体合成简便（图2）。值得注意的是，对于配体1合成后期引入的苯基采用了杨尚东教授开发的膦氧导向碳氢芳基化的方法，这也是首次利用碳氢活化策略对蒽光二聚体进行修饰。

图2. 蒽二聚体衍生手性单膦配体的制备

（来源：Org. Lett.）

作者运用联芳基双溴化物10a作为亲电试剂和2-萘胺（11a）作为亲核试剂，进行模型反应筛选最优条件（图3）。研究结果表明，以Pd G4二聚体、配体1、苯和叔丁醇钠为组合的实验条件，可以促进室温下的碳氮键形成，并以优秀的化学和对映选择性得到去对称化碳氮偶联产物12a。对于相关配体的筛选和相应的晶体结构显示，配体1中联苯基团邻位的苯基取代有助于锁定联苯的二面角来增强了手性诱导过程。

图3. 手性配体评估去对称化反应

（来源：Org. Lett.）

作者确定了最优实验条件后，对此反应底物适用范围进行了探索（图4）。带有不同电子效应的各种取代基芳基伯胺均能耐受反应条件，另外其对杂环胺（喹啉、苯并噻吩和二苯并呋喃）也兼容此反应体系。此外，产物的绝对构型可由化合物12b 的单晶结构分析判断。值得注意的是，联芳基衍生的双溴亲电试剂上方的芳香环的4-位可以被供电子基（异丙基）、吸电子基（氯基）和吡啶环所取代。另外底部的萘基可以被杂环（苯并噻吩和二苯并呋喃）和邻位取代的苯基替换。

图4. 底物拓展

（来源：Org. Lett.）

结合Buchwald系列大位阻单膦配体的对碳氮偶联反应催化机理和配体1的空间结构，作者提出了以一个可能的立体化学模型（图5）。配体1的联苯结构（A环和E环）的垂直构象会稳定二价钯的配位，使得位阻较大的联芳基二溴底物会在其氧化加成过程中远离B环。另外，配体1结构中邻位取代F环和底部的蒽光二聚体的C环可以限制亲电试剂联芳基的旋转构象，有助于提高选择性。

图5. 配体(S_a,S_p)-1可能的手性诱导模型

（来源：Org. Lett.）

该项研究成果近期发表于Organic Letters（DOI: 1021/acs.orglett.1c01839），理化所博士研究生汪鑫是该文章的第一作者。商丘师范学院刘澜涛教授和上海中医药大学杨笑迪教授分别在配体设计和晶体结构方面给予了大力帮助，本工作得到了理化所佟振合院士与吴骊珠院士的悉心指导。研究工作得到了中国科学院、国家重点研发计划、国家自然科学基金和理化所所长基金的支持。

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