【有机】四川师范大学宋飞杰与复旦大学施章杰利用阻挡策略实现苯并环丁烯酮C−C键的区域选择性活化

C−C单键的活化和官能化不仅可以简化复杂化合物的合成路线，而且能够实现分子骨架的重排，从而合成传统方法难以合成的化合物。以往的研究表明环丁酮、环丁烯酮、3-氮杂环丁酮和3-氧杂环丁酮等四元环的扩环反应是构筑多环化合物的有效方法。近几年来，Dong课题组发现苯并环丁烯酮的C−C单键可以与多种2π结构单元进行分子内插入反应，高效构筑结构复杂的苯并稠环化合物。然而，更加具有挑战性的苯并环丁烯酮与不饱和键的分子间插入反应相对较少。2018年，Martin团队首次实现了苯并环丁烯酮与1,3-二烯的分子间关环反应，能够以优秀的化学和区域选择性得到苯并八元环酮衍生物。另外，苯并环丁烯酮与二苯炔的关环也有少量几个例子见诸报道。需要注意的是，这些反应通常实现的是苯并环丁烯酮C1−C2键的断裂，而C1−C8键的选择性活化仅有零星报道，且对控制反应区域选择性的因素少有研究。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最近，四川师范大学的宋飞杰课题组与复旦大学的施章杰教授合作，利用在苯并环丁烯酮的C3位引入取代基的策略，实现了Ni催化的苯并环丁烯酮的C1−C8键的选择性活化及随后与炔烃的插入反应，得到了1,8-双取代的萘酚类化合物。研究表明，C3位上的取代基可以是含氧、含氮的基团以及烷基、芳基等。特别值得一提的是，当C3位上的取代基是烷氧基如MeO或者MOMO时，其反应后在催化量的Co(acac)₂和当量的LAH存在的条件下可以移除。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者利用HRMS和ReactIR对3-甲氧基取代的苯并环丁烯酮、二苯炔和当量Ni(cod)₂的反应进行了研究，捕捉到了反应的中间体16、17、18和19。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在上述实验结果和文献报道的基础上，作者提出了如下的反应机理：Ni(0)首先与两分子炔烃配位生成了中间体IM2，该中间体随后与苯并环丁烯酮发生氧化加成生成五元镍杂环IM3，由于C3位上的取代基与炔烃的空间阻碍作用，使得该步反应选择性发生在立体位阻更小的C1−C8键。中间体IM3与炔烃插入后生成七元镍杂环IM4，经还原消除完成催化循环。在反应过程中，IM4与结构更加稳定的六元环IM5处于动态平衡。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总得来说，作者通过在苯并环丁烯酮的C3位引入阻挡基团的策略实现了苯并环丁烯酮C1−C8键的选择性活化及随后与炔烃的分子间插入反应，得到了1,8-二取代的萘酚衍生物。并利用HRMS和ReactIR对该反应的机理进行了研究，得到了反应中间体的关键信息。值得一提的是，烷氧基等阻挡基团在反应后可以方便移除。

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