【人物与科研】青岛农业大学Green Chemistry: 氧气促进的C(sp3)-H官能化/去芳香化反应
导语
随着人们对环境保护的日益重视，绿色合成、绿色制造成为国家的重大发展战略。螺环已烯酮是许多医药、农药及天然产物的核心结构，发展绿色高效构建螺环已烯酮骨架的方法具有重要意义。近日，青岛农业大学王亮教授和李帅帅教授团队以生物质来源的正丁醇为溶剂，实现了氧气促进的C(sp3)-H官能化/去芳香化反应，高效合成了一系列螺环已烯酮衍生物，相关成果在线发表于Green Chemistry（2021, DOI: 10.1039/D1GC00941A）。
李帅帅教授简介
李帅帅教授，2016年7月博士毕业于中科院成都有机所，师从于张晓梅研究员和董琳教授；同年进入青岛农业大学工作，后组建有机分子智造团队，现为青岛农业大学化学与药学院教授，硕士生导师；2018年入选山东省青年科技托举人才工程；2019年入选山东省高等学校优秀青年科技创新团队，并担任天然产物及药物仿生合成与应用创新团队带头人；工作以来围绕融合C(sp3)-H键官能化过程的去芳香化反应开展研究，主持国家自然科学基金青年基金、国家自然科学基金面上项目以及山东省重点研发计划、山东省自然科学基金等省部级以上课题7项；目前以第一或通讯作者在Chemical Science、Green Chemistry、Organic Letters等期刊发表论文33篇，有3篇论文先后入选ESI前1%高被引论文。
王亮教授简介
王亮教授，2011年12月博士毕业于德国海德堡大学，师从于Prof. Dr. Dirk Menche，后在瑞士巴塞尔大学Prof. Dr.
Adreas
Pfaltz的实验室进行博士后研究，2014年进入青岛农业大学工作，现为青岛农业大学化学与药学院教授以及有机分子智造团队带头人，硕士生导师；工作以来主要围绕通过串联氢迁移/环化反应构建杂环化合物开展研究，主持国家自然科学基金面上项目、山东省自然科学基金面上项目以及山东省重点研发计划等课题7项。目前以第一或通讯作者在Angew. Chem.、Green Chem.、Org. Lett.、Org. Front. Chem.等期刊发表论文28篇。
有机分子智造团队
前沿科研成果
氧气促进的C(sp3)-H官能化/去芳香化反应
去芳香化反应可将平面芳香化合物高效转化为空间三维结构，将廉价易得的酚类化合物去芳香化是目前最高效构建螺环烯酮结构的策略之一。基于团队在去芳香化以及C(sp3)-H键官能化领域的前期研究，作者提出了一步实现胺类化合物α-C(sp3)-H官能化和去芳香化两个过程的“一石二鸟”策略（图1a）。
图 1
（图片来源：Green Chemistry）
作者选取二芳基甲烷1a为标准底物进行反应条件的筛选（图2），在绿色合成导向下，最终选择以氧气为氧化剂，生物质来源的正丁醇为溶剂，来高效构建含有环己烯酮结构的环胺类化合物。另外，作者还发现环己烯酮作为芳香化前体可以在格式试剂参与下恢复芳香化，得到氮原子α-位直接官能化的产物。基于步骤经济性考虑，作者还实现了氧化/去芳香化/氮原子α-位直接官能化的连续反应。
图2
（图片来源：Green Chemistry）
接下来，作者在最优的反应条件下对底物适用性进行了考查。发现二芳基甲烷底物上连接供电子基团或者吸电子基团基本都可兼容于反应体系，以中等到较高的收率以及优异的非对映选择性得到螺环己烯酮衍生物（图3）。
图 3
（图片来源：Green Chemistry）
随后对氮原子α-位直接官能化的反应普适性进行考察（图4）。发现各种格式试剂，包括烷基、乙烯基、乙炔基、芳基、烯丙基等溴化镁都可用于该氮原子α-位直接官能化反应，以二芳基甲烷为起始原料，经氧化/去芳香化/氮原子α-位直接官能化实现了氮原子α-位的烷基化、烯基化、炔基化、芳基化及烯丙基化。
图 4
（图片来源：Green Chemistry）
作者还将上述产物再次进行了氧化/去芳香化（图5），合成了一系列含有螺环己烯酮结构的α,α-位双官能化的环胺类化合物。
图 5
（图片来源：Green Chemistry）
鉴于氘原子在疾病诊疗等方面的重要性，作者还以氘代硼氢化钠为还原剂，实现了氧化/去芳香化/氮原子α-位直接氘代过程，合成了4例α-位直接氘代的环胺类化合物（图6）。
图6
（图片来源：Green Chemistry）
为了研究反应过程，作者进行了控制实验（图7）。通过氘原子同位素标记以及对比实验，排除了[1,5]-负氢迁移的过程，提出了可能的自由基反应路径（图8）。
图 7
（图片来源：Green Chemistry）
图 8
（图片来源：Green Chemistry）
综上所述，作者报道了一种氧气促进的α-C(sp3)-H官能化/去芳香化反应，合成了一系列螺环己烯酮衍生物；另外，作者还利用芳构化驱动的碳碳键断裂过程，合成了一系列α-位烷基化、烯基化、炔基化、芳基化、烯丙基化以及氘代的环胺类化合物。
实验部分主要由胡方芝博士完成，王亮教授为论文共同第一作者，论文通讯作者为李帅帅教授。该研究课题获得国家自然科学基金（21978144、 21776148）、山东省重点研发计划（2018GSF118224、2019GSF108020、2019RKB01027）、山东省青创团队（2019KJM002）、青岛农业大学高层次人才启动基金和学校中心实验室的大力支持。
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