【人物与科研】西北农林科技大学郝宏东课题组Organic Letters：Codonopiloneolignanin A的全合成

导语

木脂素类天然产物表现出抗肿瘤、抗病毒、抗肝炎和抗氧化等多种生物活性，如以鬼臼毒素（1）和五味子素（2）为先导化合物开发而来的药物已在临床上得到应用。经典的木脂素是由两个C6-C3单元—芥子醇（synapyl alcohol）通过β-β’(8-8’)键连接而成的二聚体，已有较多的合成研究。而两分子单体通过其他方式连接得到的新木脂素天然产物由于其结构复杂多变，对其的全合成仍具有挑战性。

（来源：Organic Letters）

Codonopiloneolignanin A是中国医学科学院北京协和药物所的石建功教授于2015年从常用中药党参的根部分离得到的新木脂素类天然产物，具有独特的桥环碳环骨架。近日，西北农林科技大学化学与药学院郝宏东课题组实现了对Codonopiloneolignanin A的全合成，研究成果发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c01803）上。

郝宏东教授简介

郝宏东，2006年毕业于沈阳药科大学药学理科基地班，导师程卯生教授；2011年获上海有机化学研究所博士学位，师从伍贻康研究员，从事青蒿素的合成；随后先后在北京大学深圳研究生院、德国慕尼黑大学从事博士后研究，分别师从杨震教授和Dirk Trauner教授；2017年回国并入职西北农林科技大学化学与药学院开展独立研究工作；现为副教授、博士生导师，研究方向为天然产物全合成和药物工艺改进，目前已完成多个天然产物的合成。

前沿科研成果

通过分子内形式[3+2]环加成反应实现Codonopiloneolignanin A的全合成

Codonopiloneolignanin A具有独特的四环骨架，包括四个连续的手性中心以及两个五取代的苯环。自然来源的稀少（从50 kg党参中仅分离得到0.8 mg天然产物），限制了对该天然产物活性的进一步研究。郝宏东课题组利用分子内形式[3+2]环加成策略，以12步完成了该天然产物的全合成，为后续衍生物的制备和活性研究提供了必要的物质基础。

（来源：Organic Letters）

1992年，Angle和Arnaiz报道了苄醇在Lewis acid的活化下产生苄位碳正离子，继而被另一分子苯乙烯捕获；随后生成的碳正离子进而发生分子内Friedel−Crafts反应，实现了分子间形式[3+2]环加成反应。

受该方法的启发，作者尝试以分子内形式[3+2]环加成反应来进行天然产物Codonopiloneolignanin A骨架的构建。

（来源：Organic Letters）

最初，作者制备了化合物15，该化合物在BF₃•OEt₂作用下顺利地进行分子内形式[3+2]环加成反应。但经二维鉴定后，发现得到的两种产物16和17的C-9与C-8处的立体化学无法实现后续关环反应。

（来源：Organic Letters）

为解决这个问题，作者计划先构建1’-7’处的碳碳键：将化合物19作为关键反应的前体化合物。但19分子结构中的苯并环庚烯结构构象的不确定性为实现该环加成反应带来了很大的未知性。  

（来源：Organic Letters）

首先，从商业可得的丁香醛出发，通过Stille偶联反应和RCM等反应以克级规模实现了苯并环庚酮20的制备；接着，在B(C₆F₅)₃作用下，NaBH₄还原羰基得到的苄基利用TMSCN捕获生成的碳正离子得到化合物25；然后，将氰基还原到醛，经亲核加成反应得到关键反应前体19；在SnCl₄的活化下，该苄醇高效实现了分子内形式[3+2]环加成反应，其四环体系通过单晶衍射得到了进一步的确定；最后，经过脱保护，以12步实现了天然产物Codonopiloneolignanin A的全合成。

（来源：Organic Letters）

该研究成果得到国家自然科学基金项目、西北农林科技大学“双一流”建设专项基金等项目的大力支持，相关研究成果近日发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c01803）；西北农林科技大学博士研究生高志宇和讲师任丽博士为该论文的共同第一作者，郝宏东副教授为本文的通讯作者。

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