【人物与科研】华中师范大学吴安心课题组：1,3-二羰基化合物C−C键直接断裂作为一碳合成子：合成2-芳基-4-酯基喹啉
导语
2-芳基-4-酯基喹啉衍生物具有广泛的生理活性，部分相关化合物被揭示出具有良好的抗癌和抗病毒作用。例如，化合物I的一些金属配合物可作为DNA结构探针和潜在的抗癌药物；化合物III对肠病毒EV-D68和CVB3具有较强的抑制活性；化合物IV对非小细胞肺癌和慢性髓系白血病具有良好的抑制活性；化合物VI可以强烈抑制HeLa细胞中的STAT3转录。目前，2-芳基-4-酯基喹啉类化合物的合成方法主要局限于靛红和芳基乙酮的开环再环化、芳香亚胺和丙烯酸酯的[4+2]环加成反应。因此，进一步发展一种高效的合成新方法是值得研究的课题。近日，华中师范大学吴安心教授课题组在I2-DMSO组合试剂介导下实现了1,3-二羰基化合物C−C键直接断裂作为一碳合成子，在构建2-芳基-4-酯基喹啉结构体上取得了新突破。相关成果发表于Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c02267）。
图1. 涉及2-芳基-4-酯基喹啉衍生物的生物活性分子
（图片来源：Organic Letters）
吴安心教授课题组简介
自2003年成立以来，吴安心课题组一直从事超分子化学和有机方法学研究。其研究侧重点是基于分子集群的自分类原理探寻小分子自组织合成复杂结构体的内在规律，从而产生新颖的合成设计策略和探索新型合成方法学，并由此探求药物分子高效简捷的合成新方法，实现活性天然产物的一锅直接全合成；所开拓的I2-DMSO组合试剂介导下基于原位捕获甲基酮构建杂环的反应系统被学界誉为是杂环反应工具箱，在有机合成领域得到广泛应用。近年来，课题组开展了金属化学和自由基化学的研究，并取得了阶段性成果。课题组已经在国际知名学术期刊发表论文100余篇，包括J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. Commun.、Org. Lett.、Chem. Commun.、Org. Chem. Front.、Adv. Synth. Catal.、J. Org. Chem.、Chem. Eur. J.等国际知名期刊。课题组目前有博士5名、硕士10名。
吴安心教授简介
吴安心，华中师范大学教授，博士生导师，国务院政府特殊津贴专家，湖北省有突出贡献中青年专家，武汉市优秀科技工作者；1985年于兰州大学化学系获得学士学位，1988年于中国科学院兰州化学物理研究所获理学硕士，1988年至1994年在兰州大学医学院药学系任教，1997年于兰州大学获得理学博士学位（师从潘鑫复教授），1997年09月至2001年03月在香港科技大学化学系从事博士后研究（师从戴伟民教授），2001年04月至2003年07月，在美国马里兰大学化学与生物化学系从事博士后研究（师从Lyle Isaacs教授），2003年07月至今于华中师范大学工作；主持包括国家自然科学基金重点在内的基金9项。
前沿科研成果
1,3-二羰基化合物C−C键直接断裂作为一碳合成子：合成2-芳基-4-酯基喹啉
多年来，1,3-二羰基化合物的α-位官能团化反应以及作为多原子合成子参与的环化反应被广泛报道。由于实现1,3-二羰基化合物的C−C键断裂活化具有挑战性，因此相关报道较少。在过去的十年里，雷爱文教授和彭云贵教授课题组分别报道了过渡金属催化的1,3-二羰基化合物的C−C键断裂活化反应，实现了羰基α-位C−C键的芳基化和膦化（Scheme 1a）。虽然1,3-二羰基化合物的C−C键断裂研究取得了一些进展，但其作为一碳合成子参与的断裂环化反应却鲜有报道。在2017年，游劲松教授课题组率先报道一例以1,3-二羰基化合物预制备的α-重氮酯，实现了羰基重氮酯在铑催化下C−C键断裂作为一碳合成子参与环化反应构筑吲唑骨架（Scheme 1b）。然而，据文献所知，1,3-二羰基化合物在没有预修饰的情况下，直接实现C−C键断裂的环化反应并作为一碳合成子尚未见报道。在此，吴安心教授课题组实现了1,3-二羰基化合物通过C−C键的断裂作为一碳合成子，在无金属催化的条件下实现了三组分[2+1+3]断裂环化反应合成2-芳基-4-酯基喹啉（Scheme 1c）。更重要的是，作者使用自己的方法完成了三个生物活性分子的合成，进一步证明了本文工作的实用价值。
图2. 1,3-二羰基化合物参与的C−C键断裂反应
（图片来源：Organic Letters）
为了优化反应收率，作者以苯乙酮、对甲基苯胺和氨基甲酰乙酸乙酯作为模板底物对反应条件进行了筛选，发现在1.6当量I2和2.0当量HOTf的存在下，在空气氛围于100 ℃的DMSO中反应4小时，可以以76%的分离收率得到目标产物。
随后，作者考察了芳基乙酮的底物兼容性（Scheme 2）。首先，对于烷基、烷氧基、甲硫基等给电子基单取代苯乙酮，能以较高的收率得到目标化合物（4a-4h）。对于多取代的烷氧基苯乙酮、稠环乙酮也能兼容于反应（4i-4n）。最后卤素取代以及甲砜基、甲氧基羰基取代的缺电子苯乙酮都能顺利得到目标产物（4o-4s）。
图3. 芳基乙酮的底物普适性考察
（图片来源：Organic Letters）
接着，作者研究了芳香胺和氨基甲酰乙酸酯的底物适用范围（Scheme 3）。首先，苯胺上的取代基为烷基、苯基、烷氧基、甲硫基均能以良好的收率获得产物（5a-5g）。对于3,4-双取代甲基、甲氧基、卤素的苯胺也能很好的得到目标产物，且没有发现明显的区域异构体（5h-5m）。另外，3,4,5-三甲氧基苯胺也能顺利得到目标产物（5n）。但是遗憾的是，对于对位取代的三氟甲基、甲砜基、氰基、甲氧基羰基等吸电子取代的苯胺，却无法得到目标产物。最后氨基甲酰乙酸甲酯作为底物，也能较好的得到相应产物（5o-5r）。
图4. 芳胺和氨基甲酰乙酸酯的底物普适性考察
（图片来源：Organic Letters）
为了进一步验证方法的实用性，作者完成了三个生物活性分子的合成（Scheme 4）。作者将产物4a用水合肼高效转化为酰肼（4ab），再与水杨醛缩合得到生物活性分子I-Me（Scheme 4a）。经过文献调研发现，芳基酯（4a）可以在FeCl3的催化下高效转化为具有抗病毒活性的酰胺III-Me（Scheme 4b）。最后，先将产物4a水解生成羧酸4ac，然后与预制备的氨基噁二唑VI-c在HOAt和HATU的催化下得到具有抗癌活性的VI-Me。
图5. 反应的实用性研究
（图片来源：Organic Letters）
作者随后进行了一系列的机理验证实验。首先，苯乙酮（1a）可以在I2-DMSO条件下定量转化成苯甲酰甲醛（1ab）（Scheme 5a）。在标准反应下，水合苯甲酰甲醛（1ac）、α-碘代苯乙酮（1ad）、α-羟基苯乙酮（1ae）代替苯乙酮（1a）时，均能顺利的得到目标产物，说明它们三个都是反应中间体（Scheme 5b-5d）。最后，用甲基C-13标记的苯乙酮参与标准反应时，可以获得C-13标记的目标产物4a-C，该产物用核磁共振碳谱和高分辨质谱加以证实；进一步证明了氨基甲酰乙酸乙酯作为一碳合成子参与了[2+1+3]环化的反应过程（Scheme 5e）。
图6. 机理探究实验
（图片来源：Organic Letters）
基于相关的控制实验和参考文献，作者提出了可能的反应机理（Scheme 6）。首先，苯乙酮（1a）在I2-DMSO条件下经过碘化和Kornblum氧化生成苯甲酰甲醛（1ab）。随后，1ab与氨基甲酰乙酸乙酯（2a）在酸催化下反应生成中间体A，且A被HPLC-MS检测到。接下来，中间体A和对甲苯胺缩合成亚胺B，中间体B被HPLC-MS所证实。然后中间体B进行分子内亲核环化得到C。最后，中间体C的酰胺C−C键可能由于芳构化动力发生断裂，得到最终产物4a。
图7. 可能反应机理
（图片来源：Organic Letters）
综上所述，作者开发了一种直接断裂1,3-二羰基化合物C−C键的新方法作为一碳合成子实现了2-芳基-4-酯基喹啉的合成。这个无金属催化的反应具有良好的底物兼容性和合成实用性，并成功地实现了三个生物活性分子的高效合成。在I2-DMSO条件下实现1,3-二羰基化合物的C−C键直接断裂并参与构筑新型杂环化合物的方法正在实验室的进一步研究中。
该工作以“Direct C−C Bond Cleavage of 1,3-Dicarbonyl Compounds as a Single-Carbon Synthon: Synthesis of 2‑Aryl-4-quinolinecarboxylates”为题发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c02267）上。第一作者为华中师范大学一年级博士研究生周游，通讯作者为华中师范大学吴安心教授。研究工作得到了国家自然科学基金（21971079、21971080、21772051）的大力资助。
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