【有机】大连理工大学叶智识课题组与安徽大学罗根课题组合作Org. Lett.：环丙烷Csp3-H胺化反应构建1-取代环丙胺

导语

1-取代环丙胺具有广谱的生理活性和药理活性，广泛存在于天然产物和生物活性分子中，如：BMS-929075、HSL抑制剂（II）、NPY1拮抗剂（IV）等（图1）。因此，其合成受到了有机化学家们的高度关注，经典的合成方法包括酯或腈类化合物的Kulinkovich类型反应，环丙酰胺的Curtius重排反应，以及烯胺与金属卡宾的环丙烷化反应等。虽然这些合成策略较为有效，但是存在一定的局限，如：反应条件苛刻、需要高活性金属有机试剂及贵金属作为催化剂等。因此，开发一种通用且简便的1-取代环丙基胺的合成方法具有重要的研究意义和价值。近日，大连理工大学叶智识课题组与安徽大学罗根课题组合作利用膦催化形式C_sp³-H胺化反应策略，实现了1-取代环丙胺的高效合成。相关成果在线发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c03687）。

图1. 含有环丙基胺骨架的一些天然产物和生物活性分子

（来源：Org. Lett.）

叶智识特聘研究员简介

叶智识，大连理工大学张大煜学院特聘研究员，课题组组长。本科和硕士毕业于温州大学。2013年于中科院大连化学物理研究所获得博士学位。2013年至2017年在美国普渡大学从事博士后研究。2017年10月入职于大连理工大学张大煜学院。近年来一直从事杂环绿色合成研究，围绕过渡金属催化和不对称合成含氮杂环合成取得了一系列研究成果，相关成果发表于在Chem. Soc. Rev.、Angew. Chem. Int. Ed.、J. Am. Chem. Soc.、Nat. Comm.等期刊。入选2019年辽宁省兴辽英才计划-青年拔尖人才。

罗根教授简介

罗根，安徽大学物质科学与信息技术研究院教授，安徽省优青。2010年本科毕业于安徽师范大学，2015年博士毕业于大连理工大学（师从罗一教授）。随后，加入日本理化学研究所（RIKEN）进行博士后研究工作（师从侯召民教授）。2017-2019年于大连理工大学化工学院任副研究员。2019年11月，入职安徽大学。近年来一直从事金属有机化学的理论计算研究，围绕稀土/过渡金属有机催化、烯烃聚合、惰性小分子活化等主题开展了相关研究工作，并取得了一系列研究成果。目前已在Science、Sci. Adv.、Nat. Commun.、JACS、Angew、ACS Catal.等国际期刊上发表研究论文60余篇。主持国家和省级多个科研项目，受邀作为JACS、Nat. Commun.、Organometallics、Inorg. Chem.等期刊审稿人。

前沿科研成果

环丙烷C_sp³-H胺化反应构建1-取代环丙胺

近年来，环丙烷C-H活化官能化反应取得了一系列优秀的成果。同时膦催化联烯酸酯的γ位官能团化方面取得了快速的发展。受此两方面工作的启发，大连理工大学叶智识课题组设想利用膦催化策略，实现环丙烷C_sp³-H胺化反应构建1-取代环丙胺（图2）。该课题存在如下挑战：1）环丙基炔酮与膦催化反应后会形成α和γ两个反应位点，反应存在区域选择性；2）γ位存在空间位阻，不利于环丙基的C_sp³-H胺化反应；3）氮杂芳环类化合物中氮原子的亲核能力相对较弱（图2）。基于催化剂和底物调控，成功实现了环丙烷C_sp³-H胺化反应，为构建1-取代环丙胺提供了一条高效且绿色的途径。该反应体系不使用过渡金属，具有良好的区域选择性、高原子经济性、反应条件温和以及底物适用范围广等特点。此外，该策略被成功应用于HSL抑制剂的形式合成。基于机理控制实验和安徽大学罗根课题组的理论计算，对可能的反应机理进行了解释。

图2. 环丙烷C_sp³-H胺化反应构建1-取代环丙胺

（来源：Org. Lett.）

考虑到引入吸电子基团可以有效地提升吲哚上氮原子的亲核能力，作者首先以3-硝基吲哚和环丙基炔酮为模板底物，对溶剂、催化剂、温度及底物用量等反应条件进行了详细考察。确立了最佳条件为：二苯基环己基膦为催化剂、1,4-二氧六环为溶剂及温度为50度。随后，作者对反应的普适性进行了考察。结果表明，该反应体系适用于各类环丙基炔酮化合物和3-含吸电子基团的吲哚化合物，具有优秀的官能团兼容性。另外，吡咯、咪唑、尿嘧啶、2-吡啶酮、4-嘧啶酮等含氮杂环化合物也具有良好到优秀的反应活性（图3）。

图3. 氮杂芳环类化合物与环丙基炔酮反应的底物范围

（来源：Org. Lett.）

此外，作者还考察了邻苯二甲酰亚胺参与的环丙烷C_sp³-H胺化反应，各类环丙基炔酮均能顺利实现转化，反应具有优秀的官能团兼容性（图4）。作者还将该反应策略应用于活性分子的后期修饰中，如：熊去氧胆酸、猪去氧胆酸、丙磺舒、布洛芬以及萘普生等，反应均能取得中等至良好的收率。

图4. 邻苯二甲酰亚胺与环丙基炔酮反应的底物范围

（来源：Org. Lett.）

为了进一步证明该反应策略的实用性，作者将其应用于HSL抑制剂的形式合成（图5），该生物活性分子可用于治疗糖尿病、代谢综合征、心肌功能障碍以和动脉粥样硬化等疾病。 

图5. HSL抑制剂的形式合成

（来源：Org. Lett.）

最后，同位素控制实验结果表明氢质子迁移过程是在质子源辅助下完成的。密度泛函理论计算进一步确证了氢质子迁移是由3-硝基吲哚辅助完成的，也解释了反应区域选择性，即反应倾向于实现γ位胺化反应。基于上述结果，作者推测了反应机理（图6）：首先，膦催化剂与环丙基炔酮发生亲核加成反应，形成中间体Int-1；在氮杂环芳烃或者酰胺的辅助下，中间体Int-1发生[1,3]-H迁移生成中间体Int-2；中间体Int-2与底物2作用，经历脱质子和γ位亲核加成反应形成中间体Int-4；最后，中间体Int-4发生[1,2]-H迁移和消除反应构建目标产物并释放膦催化剂。

图6. 反应推测机理

（来源：Org. Lett.）

综上所述，作者成功实现了膦催化环丙烷C_sp³-H胺化反应，为构建1-取代环丙胺提供了一条高效且绿色的途径。该工作以“Synthesis of 1-Substituted Cyclopropylamines via Formal Tertiary C_sp³–H Amination of Cyclopropanes”为题目发表在Organic Letters上（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c03687），该论文的第一作者为大连理工大学刘奎博士生，通讯作者为大连理工大学叶智识特聘研究员和安徽大学罗根教授。上述研究工作得到了国家自然科学基金、辽宁省兴辽英才计划和安徽省自然科学基金等项目的资助。

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