【有机】兰州大学许鹏飞课题组Green Chemistry：光氧化还原催化四组分自由基极性交叉的Ritter型胺化反应

导语

Ritter反应作为一种由简单原料合成酰胺类化合物的有效手段引起化学家们的广泛关注。近年来随着自由基催化化学的发展，实现了一些高效的自由基极性交叉的Ritter型酰胺化反应，但目前该反应产物绝大部分局限于合成酰胺类化合物。近日，兰州大学许鹏飞教授课题组通过光氧化还原催化四组分自由基极性交叉的策略，发展了一种发散性Ritter型胺化反应，为β-磺酰酰亚胺和β-磺酰亚胺骨架的高效合成提供了绿色、简洁、高效的新方法（图1）。相关成果发表在Green Chemistry上（DOI: 10.1039/d1gc03048e）。

图1. 光氧化还原催化的四组分发散性Ritter型胺化反应

（来源：Green Chemistry）

许鹏飞课题组简介

兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室许鹏飞老师课题组长期从事氨基酸不对称高效合成、可见光氧化还原催化、有机小分子催化、不对称催化串联反应、新型浮选剂开发等方向，已取得了一系列研究成果；目前已经在Chem. Rev.、Acc. Chem. Res.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem.、Int. Ed.、ACS Catal.、Green Chem.、CCS Chemistry、Science China Chemistry、Chem. Commun.、Org. Lett.等期刊上发表论文240余篇，在Wiley出版社出版学术专著Catalytic Cascade Reaction；主持包括国家自然科学基金重点项目与面上项目在内的国家级科研项目近20项；在应用研究领域，密切联系地方企业、关注企业技术需求，为金川集团等地方企业提供了有力的帮助与指导；承担大型国企委托项目10余项，获授权国家发明专利8件。

许鹏飞教授简介

许鹏飞教授（Professor Peng-Fei Xu）, 兰州大学萃英二级教授、博士生导师、享受国务院政府特殊津贴；1987、1994与1998年分别于兰州大学获得学士、硕士与博士学位；在台湾中兴大学，日本名古屋大学先后进行博士后研究、客座研究员与访问教授；作为第一完成人于2010、2014、2019年先后获两项甘肃省自然科学一等奖与科技进步一等奖；2013年获兰州大学师德标兵、陇原师德先进个人；2014年度获全国宝钢优秀教师奖；2016年度获兰州大学国华杰出学者奖；以第二完成人获甘肃省教学成果一等奖两项；2021年入选甘肃省拔尖领军人才。

前沿科研成果

光氧化还原催化四组分自由基极性交叉的Ritter型胺化反应

图2. Ritter型胺化反应

（来源：Green Chemistry）

Ritter反应是一种由简单原料合成酰胺类化合物的有力手段，近年来实现了一些高效的自由基极性交叉的Ritter型酰胺化反应，但目前该反应产物绝大部分局限于合成酰胺类化合物（图2a）。而Ritter型反应的关键步骤为腈类化合物进攻碳正离子从而得到腈鎓离子。寻找除水以外其他合适的亲核试剂选择性地进攻腈鎓离子而不是碳正离子，是实现新的Ritter型反应的难点所在（图2b-1）。在选择亲核试剂的过程中，必须要考虑的两个问题，一是碳正离子和腈鎓离子的亲电性差异；二是反应过程中碳正离子和腈鎓离子的动态浓度差异。由于近年来可见光催化多组分自由基方法学的蓬勃发展，为解决上述问题提供了新的思路。作者利用光氧化还原催化四组分自由基极性交叉的策略（图2b-2），以磺酰氯、烯烃、腈类化合物、苯甲酸为原料，经过Mumm类型的重排过程，以出色的原子经济性、步骤经济性和氧化还原经济性实现了新型的多组分Ritter型酰亚胺反应。在确定了最优反应条件后，作者对底物的适用性范围进行了考察，不同官能团取代的4种底物都可以取得令人满意的结果（图4），而且该方法成功实现了市售药物丙磺舒、地拉罗司、阿司匹林、非布索坦等衍生物的后期修饰（图3）。另外，作者发现利用苯并三氮唑作为亲核试剂替代苯甲酸后，反应不发生重排，从而得到稳定的β-磺酰亚胺衍生物。

图3. 合成β-磺酰酰亚胺底物范围 

（来源：Green Chemistry）

图4. 合成β-磺酰亚胺底物范围

（来源：Green Chemistry）

为了进一步验证该反应的实用性，作者首先进行了放大量实验（图5A）：在反应时间延长至48小时条件下，反应放大25倍时仍能以令人满意的产率得到目标化合物。接下来作者设计了一系列实验对反应机理进行了探究（图5B-5D），在标准条件下向该反应体系中加入TEMPO自由基捕获试剂，实验结果证实该过程为自由基过程；碳正离子捕获实验表明反应中存在的碳正离子中间体；荧光淬灭实验证实该反应是一个氧化淬灭过程；DFT计算从能量角度对该四组分反应的高效性进行了解释（图6）。

图5. 放大实验与机理探索  

（来源：Green Chemistry）

 图6. DFT计算

 （来源：Green Chemistry）

 图7. 可能的反应机理

（来源：Green Chemistry）

根据以上机理探索实验和DFT计算，作者提出了可能的反应机理（图7）。首先，激发态的光催化剂fac-^IIIIr(ppy)₃经单电子还原磺酰氯1得到fac-^IVIr(ppy)₃和磺酰基自由基7，由磺酰基自由基7和烯烃加成得到的碳自由基8被fac-^IVIr(ppy)₃氧化成碳正离子9，从而完成光催化循环。然后，碳正离子9经过Ritter反应被乙腈捕获生成腈鎓离子10，在苯甲酸存在条件下，腈鎓离子10被苯甲酸捕获经重排过程生成目标产物β-磺酰酰亚胺5，在苯并三氮唑存在条件下，腈鎓离子10被苯并三氮唑捕获生成目标产物β-磺酰亚胺6。

综上所述，作者报道了一种光氧化还原催化四组分自由基极性交叉的发散性Ritter型胺化反应来合成β-磺酰酰亚胺和β-磺酰亚胺衍生物。这种多组分光氧化还原体系操作简便、条件温和、具有出色的原子经济性和氧化还原经济性。此外，这种方法还可运用于市售药物和天然产物的后期修饰，进一步证明了该方法的实用价值。

该研究得到国家自然科学基金（21632003、21871116、22071085）、甘肃省重大专项（17ZD2GC011）以及教育部“111”计划项目的大力支持；相关研究成果发表在Green Chemistry上。兰州大学郭胜强博士生是该论文的第一作者，罗永春副教授、许鹏飞教授为本文的通讯作者。

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