【人物与科研】上海有机所孟繁柯研究员课题组JACS：钴催化烯炔的区域选择性和立体选择性硅氢化反应

导语

烯基硅烷是一类在不对称合成和高分子化学领域中用途广泛的合成砌块，合成烯基硅烷最直接的策略是应用金属催化炔烃的硅氢化反应。在此类反应中，对区域选择性和立体选择性的有效控制是需要考虑的重要因素之一。另外，由于反应物和产物可能存在多个Si–H键，需要选择合适的反应条件以实现化学选择性的精确调控。

钴作为第一过渡金属中的代表性元素，具有丰富的氧化态和配位数，因此常常具有更多样化的反应模式。中国科学院上海有机所孟繁柯课题组致力于发展钴催化的新型不对称反应。近日，该团队在JACS上报道了烯炔硅氢化反应的新型反应模式，并由此构建了含硅手性中心的环状硅烷化合物（DOI: 10.1021/jacs.2c00288）。

孟繁柯研究员课题组简介

课题组成立以来，致力于探索新型钴催化的不对称反应，开发新的反应模式，高效高立体选择性地构建手性化合物（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 11049; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 2694; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 12755; Cell Reports Physical Science 2021, 2, 100406; Sci. China Chem. 2021, 64, 1750 ）。

孟繁柯研究员简介

孟繁柯，中科院上海有机所研究员。2010年在北京大学化学与分子工程学院获得学士学位；2015年在美国波士顿学院取得博士学位；2015年10月至2016年8月在波士顿学院从事博士后研究；2016年8月回国后进入上海有机所工作。获得2014年国家优秀自费留学生奖学金，2014至2015年荣获Bristol-Myers Squibb Fellowship in Synthetic Organic Chemistry，2019年获Thieme Chemistry Journals Award，入选中组部第十三批青年项目。

前沿科研成果

钴催化高烯醇钴对环丙烯的不对称氢烷基化反应

相比简单炔烃而言，1,3-烯炔是更有挑战性的一类底物，而纵观现有的研究成果，在同一反应体系中仅能对一级或二级硅烷的其中一个Si–H键加以利用。为了解决这一局限，该团队设计了1,3-烯炔经由Ojima-Crabtree重排过程的串联硅氢化反应路径，从而实现了对同一个底物的高化学选择性、高立体选择性二次硅氢化反应，同时构建出碳手性中心和硅手性中心（图1）。

图1. 钴催化烯炔硅氢化反应的新型反应模式

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了验证此设想，作者通过实验发现带有1,1-双取代烯烃结构的共轭烯炔1a在某些非手性配体（如Xantphos）的存在下能够发生两次硅氢化反应得到环状硅烷产物2a。而在随后对手性配体等反应条件进行优化时，作者发现使用自行修饰并合成的缺电子双膦配体3j，在铟粉作还原剂、环己烷为溶剂的条件下能以高度的效率和立体选择性得到产物（图2）。

图2. 对手性BDPP配体的修饰

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后对底物普适性的探究（图3）表明，对于1,3-烯炔，三键一侧的给电子基团和吸电子基团对反应的兼容性都较好，双键上取代基变大会使得选择性有所降低。富电子硅烷的反应效果则稍由于缺电子硅烷。这为含硅手性中心化合物的合成提供了一种高效、高选择性的方法。

图3. 钴催化1,3-烯炔串联硅氢化反应的底物范围

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

当使用1,4-非共轭烯炔作为底物时，反应并未得到含有硅手性中心的六元环状硅烷，而是得到了双键发生迁移的二烯基硅烷。对底物范围的拓展试验表明，缺电子的1,4-烯炔和富电子的硅烷的适用性更好，以良好的收率和高度的立体选择性得到一系列二烯基硅烷产物（图4）。

图4. 1,4-烯炔和一级硅烷的底物范围

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

对硅手性中心化合物的多样性转化是有机合成中的研究热点之一。环状硅烷产物2e在氧化条件下去掉硅手性中心而保留碳手性中心，以中等收率得到γ-羟基酮，且产物具有93:7的对映异构体比例。由于硅手性中心相比碳手性中心而言更易发生消旋化，因此在转化过程中对硅中心的手性保持是重要目标，对硅氢键的官能团化由此也更具挑战性。在适当条件下，2e能与内炔发生铑催化的硅氢化反应，与亚甲基类卡宾发生插入反应，或与端炔在钴催化下发生反马氏硅氢化反应或脱氢偶联反应，得到一系列官能团化产物（图5），且硅中心在此过程中几乎没有发生明显的消旋化。

图5. 手性硅烷的官能团化

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了探究反应可能的历程，作者进行了一系列氘代实验和控制实验。使用氘代硅烷时，产物2a-D中的同位素集中分布在烯基碳、烯丙位碳和硅基上，在其它位置并未检测到同位素。分子内硅氢化反应需要二烯基硅烷发生Ojima-Crabtree重排而变为Z式异构体，因此当使用顺反异构体比例接近1:1的混合物，只有Z式异构体能转化为最终的环状硅烷产物，E式异构体不能发生转化。这意味着能够发生顺反异构化的中间体不是烯基硅烷，而可能是烯基钴物种。

对1,4-非共轭烯炔的立体选择性硅氢化反应的机理进行了探索时，同位素实验显示，当使用氘代硅烷参与5a的硅氢化反应时，产物6a-D的同位素仅存在于原来炔烃的碳原子上，说明双键的向内迁移并非经历β-H消除过程得到。在不加入还原剂的情况下将5b投入反应，原料几乎不发生转化。使用1,4-二烯基硅烷7a在标准条件下反应，结果仅得到了极少量的共轭二烯产物。当使用共轭烯炔17投入反应时，在标准条件下能以中等收率得到目标产物。以上结果表明反应的历程应为底物先异构化为共轭烯炔，再发生炔烃的硅氢化反应。

图6. 对反应机理的探究实验

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于以上实验结果，作者描述了钴催化1,3-烯炔和1,4-烯炔硅氢化反应可能的机理（图7）。钴氢物种对碳碳三键发生常规的顺式加成反应后，得到二烯基钴中间体Ⅱ随后发生Ojima-Crabtree重排以减小1,3-烯丙位张力，得到中间体Ⅲ。随之与硅烷发生转金属过程，得到中间体Ⅳ。其中的1,1-双取代烯烃结构在配体的手性诱导下对钴氢物种发生立体选择性插入，最后与发生分子内转金属过程以得到环状硅烷产物2a并再生钴氢物种。

对于钴催化1,4-烯炔的立体选择性硅氢化反应，同样由钴氢物种启动，在钴的活化作用下，同时处于烯丙位和炔丙位质子的酸性得到强化而能被攫取，随之发生γ-质子化以形成共轭烯炔结构Ⅷ。与钴氢发生插入反应后，转金属以得到共轭二烯基硅烷6a。这里形成中间体Ⅷ的过程可能是较为不利的，但平衡能被后续的硅氢化反应所驱动，因此当反应经过足够长的时间后，能得到最终的二烯基硅烷产物。

图7. 可能的催化循环

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

综上所述，作者发展了钴催化烯炔硅氢化反应的新型反应模式，通过对配体与底物的合理搭配，能够调控反应的路径，实现了一系列二烯基硅烷和含硅手性中心的环状硅烷的高效、高立体选择性合成。对手性硅烷官能团化的研究则揭示了一系列转化硅氢键的方法，通过这些方法能得到传统策略所难以合成的手性硅烷产物。

这一成果近期发表在J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.2c00288）上，由孟繁柯研究员指导完成。上海有机所博士研究生陆文心为论文的第一作者，合作者为中国石油大学（北京）联合培养硕士生赵永梅。上述研究工作得到了国家自然科学基金委和上海市启明星计划的资助。

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