【有机】Green Chem.：无过渡金属催化实现Ugi-加合物中C-S键的选择性断裂

导读：

近日，比利时鲁汶大学（KU Leuven）Erik V. Van der Eycken和南京林业大学Liangliang Song报道了一种Ugi-加合物与醇或硫醇之间的反应，其涉及无过渡金属催化C-S键的断裂以及随后的Mannich反应的过程。同时，通过该策略可高效合成一系列含有N,O-或N,S-缩醛胺的新型拟肽（peptidomimetics）。此外，该策略具有底物范围广泛、官能团耐受性高、选择性高、原子经济性高等特点。相关研究成果发表在Green Chem.上（DOI: 10.1039/D1GC04421D）。

（图片来源：Green Chem.）

正文：

拟肽通过血脑屏障的运输，可提高生物利用度，降低清除率，减少肽酶的降解等。同时，基于拟肽的疗法已用于免疫疗法和疫苗接种。与传统的拟肽合成策略相比，Ugi四组分反应（Ugi-4CR）为制备多样化、复杂和有价值的拟肽提供了一种简单快速的方法。然而，由于使用了异氰化物，导致Ugi-4CR的适用范围有限。尽管研究人员开发了几种通过Ugi-4CR产物的后期修饰合成多功能拟肽的方法，但也存在一定的局限性：（a）异氰化物无法从市场上买到，需要繁琐的合成过程；（b）异氰化物不稳定且难以操作；（c）对于异氰化物的裂解需强酸或强碱，多步转化繁琐；（d）可转换异氰化物的裂解仅限于酰胺键的断裂（Scheme 1a）。因此，仍需开发一种基于Ugi-4CR的简洁高效合成拟肽的策略。

N,O-和N,S-缩醛胺广泛存在于各种天然产物和药物中，如Tetrazomine、Tubulysin A/D等（Fig. 1）。尽管已有几种合成N,O-和N,S-缩醛胺的策略，但大部分反应存在一定的弊端，如多步反应、使用强碱、使用过渡金属催化剂等。为了解决上述问题，Erik V. Van der Eycken和Liangliang Song报道了一种无过渡金属催化策略，可实现Ugi-加合物中C-S键的选择性断裂，从而高效合成一系列含有N,O-和N,S-缩醛胺的新型拟肽（Scheme 1a）。

（图片来源：Green Chem.）

（图片来源：Green Chem.）

首先，作者以1a作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，仅需使用CsOAc作为碱，在乙醇溶剂中120 ℃下反应1 h，即可获得94%收率的拟肽产物2-1。

（图片来源：Green Chem.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Table 2）。首先，当底物1中的R¹取代为不同电性的芳基、呋喃基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物2-2至2-6，收率为83-97%。丙磺舒和非布索坦衍生物也能够平稳地反应，获得产物2-7（68%）和2-8（45%）。2-苯基丙烯酸和呋喃-2-羧酸衍生物可获得产物2-9（89%）和2-10（50%）。其次，当底物1中的R¹取代为各种烷基时，均与体系兼容，获得相应的产物2-11至2-21，收率为75-98%，且具有良好的官能团兼容性。此外，各种直/支链醇均为合适的底物，获得相应的产物2-22至2-35，收率为45-93%。同时，脂肪族硫醇也是合适的底物，获得相应的产物2-36到2-38，收率为93-96%。2-苯基乙硫醇也与体系兼容，获得75%收率的产物2-39。值得注意的是，1,2-乙二硫醇也可用于该体系，获得75%收率的二聚化合物2-40。TosMIC衍生的肽也以35%的收率获得产物2-41。N-Boc-Ts甲胺底物也以64%的收率获得产物2-42。

（图片来源：Green Chem.）

紧接着，作者将底物范围扩展至氨基酸和糖类（Scheme 2）。氨基酸Boc-Ser-OMe和Boc-Cys-OM与1a反应，可分别获得20%收率的化合物2-43和18%收率的化合物2-44。1,2:5,6-二-O-异丙叉基-α-D-呋喃葡萄糖与1a反应，可获得13%收率的化合物2-45。

（图片来源：Green Chem.）

为了进一步了解反应的机理，作者进行了一些控制实验（Scheme 3）。首先，1a在标准条件下于N₂中反应或向体系加入TEMPO，反应的收率几乎不受影响，从而表明反应不涉及自由基途径。其次，Ugi-加合物3在标准条件下未能获得产物2-1，从而表明对甲苯磺酰基对于反应至关重要。

（图片来源：Green Chem.）

基于上述实验结果以及相关文献，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 4）。首先，在CsOAc存在下，1a中的N-H去质子化生成中间体A。随后，A中的C-S键断裂，生成中间体B和C。最后，中间体B与EtOH经Mannich反应，从而获得最终产物2-1。

（图片来源：Green Chem.）

总结：比利时鲁汶大学（KU Leuven）Erik V. Van der Eycken和南京林业大学Liangliang Song开发了一种新型无过渡金属催化合成拟肽的高效策略。通过将Ugi-4CR与C-S 键选择性断裂相结合，从而获得一系列含有N,O-和N,S-缩醛胺的新型拟肽。该策略具有底物范围广泛、官能团耐受性高、选择性高、原子经济性高等特点。

论文信息：

Transition metal-free selective C-S bond cleavage of Ugi-adducts for rapid preparation of peptidomimetics

Chao Liu, Liangliang Song,* Vsevolod A. Peshkov and Erik V. Van der Eycken*

Green Chem. DOI: 10.1039/D1GC04421D

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