【有机】JACS：可移除导向基策略实现非张力C(芳基)-C(烷基)键的选择性活化

过渡金属催化的C-C键活化（断裂）一直备受有机化学家们的关注。其新颖的反应模式为传统的有机合成方法带来一些新的应用前景。然而，由于C-C键自身的惰性，导致金属难以有效插入C-C键。其次，一个分子中包含诸多类型的C-C键，如何高选择性地实现单一位点的C-C键活化给化学家们提出了挑战。早期的解决方法主要依赖于一些特殊底物，如含有大张力环或者是极性的官能团，但这使得反应的普适性较差。因此，如何实现非张力环以及非极性C-C键的选择性断裂成为该领域主要的研究目标。1993年，Milstein课题组发现了一系列具有Pincer-type络合的配体，能够在温和条件下切断稳定的芳基C-C键，然而该反应需要当量的金属来完成。2011年，焦宁课题组基于氧化Schmidt重排策略实现了C(芳基)-C(烷基)键的选择性断裂。随后，Kakiuchi课题组通过β-芳基消除过程实现了C(烯丙基)-C(芳基)的活化，而该方法需要吡啶环作为导向基来确保反应的选择性（Scheme 1）。

Scheme 1. TM-Mediated C(Aryl)−C(Alkyl) Bond Activation

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

芝加哥大学董广彬课题组一直致力于C-C键活化领域的研究工作。近日，该课题组在前期工作的基础之上（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 18630；Nat. Chem. 2019, 11, 45；Nat. Chem. 2021, 13, 836），提出了一种新颖的策略，实现了非张力C(芳基)-C(烷基)键的选择性断裂。该策略在2,2’-亚甲基二苯酚底物中引入可移除导向基（RDG），在铑催化条件下，实现了苄位C-C键的有效断裂。值得一提的是，该方法能够被进一步运用于酚醛树脂中C-C键的有效断裂。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c13342）。

Table 1. Control Experiments

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

要实现该反应过程，作者认为存在以下难点：（1）高活性的苄位C-H能够与金属进行配位活化，从而产生竞争反应；（2）与C(芳基)-C(芳基)键相比，C(烷基)-C(芳基)键更具柔性，更难与金属进行配位；（3）5并6的螺环金属中间体从未报道，是否能够通过该中间体实现碳碳键的选择性活化具有极大的不确定因素。基于以上难点，作者以双酚1a为底物，[Rh(C₂H₄)₂Cl]₂为催化剂，二异丙基膦为导向基，对碳碳键断裂的反应条件进行了筛选（Table 1）。一系列控制实验表明：在不加入金属催化剂、氢气以及导向基时，反应不能发生。其次，将二异丙基膦替换为二苯基膦时，反应效率降低；而将氢气替换为硅氢以及硼氢试剂时均未得到目标产物。其它铑(I)、钌、铱、镍以及钯催化剂也未取得更好的反应效果。

Table 2. Exploring the Limits of the Hydrogenolysis of C(Aryl)−C(Alkyl) Bonds

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者还发现，反应温度以及氢气压力也对反应影响很大（Table 2）。当反应温度降低至50 ℃、氢气压力降低至50 psi时，反应只能得到少量目标产物。值得注意的是，降低反应催化剂量至0.5 mol%时，仍能够保持较高的催化效率，作者将其归结于膦配体的弱配位作用。最终，作者确定最优反应条件为：以二异丙基膦为导向基，[Rh(C₂H₄)₂Cl]₂（2.5 mol%）为催化剂，H₂（150 psi）为还原剂，1,4-二氧六环为溶剂，150 ℃条件下反应，能够实现2,2’-亚甲基二苯酚中苄位C-C键的高选择性断裂，从而得到酚产物3a以及4a。

Table 3. Substrate Scope

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在最优反应条件下，作者对反应的官能团兼容性进行了考察（Table 3）。不同的供吸电子基，包括卤素、醚键、缩醛、硫醚、酮、富电子杂环等均可以较好地兼容反应的进行。而当苄位引入亚甲基时，则抑制了反应的发生。同时，作者发现，对于不对称的双酚底物，碳碳键断裂主要发生在缺电子芳烃的一侧。

Scheme 2. Further Applications

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了拓展该反应的应用范围，作者将反应放大至克级规模，同样能够以良好的产率得到目标产物。同时，该反应也能够通过一锅法实现两步转化。对于多酚类的低聚物，如三聚物1y、五聚物1z、七聚物1aa，也能够通过该策略实现碳碳键的有效断裂。更令人兴奋的是，具有线性结构的酚醛树脂在该反应条件下能够以56%的总产率得到酚化合物3a、4a以及4t，而且商业可得的酚醛树脂也能转化为低分子量的单体、二聚体以及低聚物的混合物（Scheme2）。

进一步的，作者对反应的机制进行了详细的研究（Scheme 3）。首先，在室温条件下，底物2g与[Rh(C₂H₄)₂Cl]₂能够生成稳定的铑金属络合物[Rh(2g)Cl]₂，说明底物与金属存在较强的配位作用。另外，作者发现RhH(PPh₃)₄以及RhCl(PPh₃)₃与底物2g可以形成苄位C-H活化的产物5，并且该产物同样能够催化C-C键断裂反应。这一点进一步佐证了作者的猜想，同时说明产物5可能为该反应的活性中间体。当反应使用氘气时，能够以40%的产率得到3g-d、42%的产率得到4g-d，说明苄位亚甲基的H/D交换速率比C-C键活化快。同时，动力学实验也验证了底物与催化剂存在强的配位作用。

Scheme 3. Mechanistic Studies

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于以上机理实验以及前期的工作，作者提出了两种可能的催化循环。途径A：[Rh(C₂H₄)₂Cl]₂与底物配位后在H₂条件下形成铑氢物种6，而铑氢物种6与中间体7存在动态平衡的过程；随后6进行C-C键活化形成关键的5并6铑环金属中间体8，其还原消除得到中间体9；9再与H₂进行一次氧化加成、还原消除过程，最终得到目标产物同时再生催化剂。途径B：在形成铑氢物种6后，首先进行C-H键活化得到中间体7；随后7进行关键的C-C键活化得到铑卡宾中间体12，其再依次经过C-H的还原消除以及与H₂反应，最终得到目标产物。为了验证两种反应途径的合理性，作者进行了DFT计算，结果表明：途径A中C-C键活化为决速步骤，所需要的活化能最高，为31.7 kcal/mol。而在途径B中，铑金属卡宾中间体具有较高的反应能垒，为42.3 kcal/mol。因此，作者更加趋向于反应途径A。

总结：芝加哥大学董广彬课题组基于可移除导向基策略，实现了非张力C(烷基)-C(芳基)键的选择性断裂。作者对该反应的机制进行了深入的研究，提出了关键的5并6铑环金属中间体。同时，该反应能够实现酚醛树脂中C-C键的有效断裂，从而为酚醛树脂选择性降解为酚类化合物提供了一种新的方式。

论文信息：

Catalytic Activation of Unstrained C(Aryl)-C(Alkyl) Bonds in 2,2′-Methylenediphenols

Jun Zhu, Yibin Xue, Rui Zhang, Benjamin L. Ratchford, Guangbin Dong

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.1c13342

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

CBG资讯一直致力于追踪新鲜科研资讯、解读前沿科研成果。如果你也对科研干货、高校招聘、不定期福利（现金红包、翻译奖励、实验室耗材优惠券等）有兴趣，那么，请长按并识别下图二维码，添加C菌微信（微信号：chembeango101），备注：进群。