【有机】Molander小组Angew：基于电子供受体光活化策略的芳基噻蒽盐可持续硫醚化

 

电子供受体（EDA）复合物光活化策略已成为高效构建新化学键的可持续合成手段。该策略可在温和条件下利用光的激发促进自由基生成，且无需用外源光催化剂，因而得到了化学界的广泛关注。基于电子供受体光活化策略的C–S键构建工作已有报道，其可实现在温和条件和惰性气氛下硫醚化物的合成，且可以避免使用贵金属。硫醚化合物作为重要的结构单元在材料、农药、医药等领域有着广泛的应用，它也是有机合成中重要的合成前体。传统C–S键构建的方法有Stadler-Ziegler反应和过渡金属催化的交叉偶联反应。近十年，化学家报道了各种各样的光致氧化还原反应、金属光敏性氧化还原反应、自由基亲核芳基取代反应，作为硫醚化合物合成的补充和改进方法。然而它们大多数需要强碱、高温、气敏性配体或贵金属等。

新发展的光诱导EDA复合物硫醚化反应可以解决上述问题（Figure 1）。Miyake小组报道了通过芳基卤化物（受体）和苯硫酚负离子（供体）之间的电荷转移相互作用构建C(sp²)–S键的新方法。Akiyam小组和Song小组分别报道了两个不同的可见光辅助EDA复合物活化方法来构键C(sp³)–S键。然而，这些反应都对空气敏感并且/或者是通过C(sp²)–X的还原进行。近日，宾夕法尼亚大学Gary A. Molander小组报道了基于可见光促进电子供受体活化策略的噻蒽盐可持续硫醚化反应新策略。该方法可通过芳基噻蒽盐与苯硫酚化合物原位形成光敏性EDA复合物，利用简单的试剂进行空气环境的、光诱导的、区域选择性的C(sp²)–H硫醚化反应。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202202706）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者以噻蒽盐1a和4-氯-苯硫酚2a作为模板底物，对反应条件进行了考察（Scheme 1）。首先，作者对溶剂和碱进行了筛查，结果表明DMSO和碳酸钾的组合可以得到最好的反应效果（entry 1-8）。值得注意的是，空气氛围下的反应结果与惰性气体氛围下的结果无明显差异，这表明氧气不会影响该反应转化（entry 9）。作者还考察了不同的辐射光源，当使用427 nm的光源替代390 nm的光源时，产物收率没有明显的变化（entry 10）。当使用455 nm、525 nm或蓝色LED灯带时，硫醚3a的产率明显地降低，并检测到硫酚二聚副产物。最后，作者通过控制实验证明了碱和光照对该反应的必要性，从而排除亲核芳基取代反应机理（entry 11-12）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在确定最优反应条件后，作者以噻蒽盐1a和1b为模板底物对不同的芳基硫酚底物适应范围进行了探究（Scheme 2）。结果表明，对氯和对溴苯硫酚底物都可以得到较高产率的目标产物（3a, 3b），而间溴和邻溴苯硫酚底物的反应活性较差（3g, 3j）。相反地，2-氟苯硫酚能够以91%的收率生成硫醚产物3i，这可能是由于氟取代基的原子半径较小。富电子甲氧基和缺电子三氟甲基取代的苯硫酚表现出相似的反应活性，分别生成对应硫醚产物3c和3e。值得注意的是，游离的氨基（3d）、羧基（3f, 3o）、酚羟基（3h, 3t）和硼酸（3s）在反应体系下是耐受的。此外，具有一定空间位阻的2,6-二甲基苯硫酚同样适用于该反应体系（3k）。在碱性反应条件下，底物可以通过初始的亲核取代将五氟苯硫酚作为二聚体实现该反应转化得到对应的目标产物（3l）。缺电子和富电子的杂芳基硫酚也适用于该反应体系，对应产物收率优异（3m-3r）。但是，烷基硫醇底物在该反应体系下并不兼容。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者对不同的芳基噻蒽盐底物的适应性进行了探索（Scheme 3）。芳基上带有醛基、酰胺、酯基、链状环丙基以及醚取代基的芳基噻蒽盐（3u-3aa）都具有较好的底物适应性。卤素取代的噻蒽盐底物也具较好的官能团耐受性（3ab-3af），所保留的C-X键可以利用已知方法进一步转化。除此以外，作者利用此方法实现了对几种高度官能化的药物和生物活性分子的后期硫醚化修饰，进一步证明了该反应的合成实用性。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为阐明可见光促进硫醚化反应的机理，作者进行了一系列机理探究实验（Figure 2）。紫外/可见吸收光谱分析实验证明噻蒽盐1a与硫酚阴离子（2a+K₂CO₃）之间形成了光敏性的EDA复合物（Figure 2B, 2C），并且单个反应组分的观察结果与每种溶液的视觉外观一致（Figure 2A）。当向反应体系中加入TEMPO时，目标产物无法生成，且捕获到了TEMPO加成产物4，证明反应过程中存在芳基自由基（Figure 2D）。此外，作者计算了该反应转化的光化学量子产率Φ为89，表明它历经自由基链反应机理。基于此，作者提出了该反应的可能机理（Figure 2E）。在碱性条件下，硫酚2原位生成硫酚阴离子A。富电子的阴离子A与缺电子的噻蒽盐1结合形成基态的EDA复合物B。EDA复合物B在427 nm可见光的照射下被激发，发生由阴离子A到噻蒽盐1的电子转移，得到瞬态芳基自由基C，并伴随有过硫醚和噻蒽副产物生成。生成的芳基自由基C与硫酚阴离子A偶联，得到二芳基硫醚自由基阴离子D。随后，自由基阴离子D与噻蒽盐1发生单电子转移，得到目标硫醚产物3，并再生芳基自由基C和噻蒽副产物。其中，噻蒽副产物可以较高产率回收（89%）来用于芳基噻蒽盐的制备。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：Molander小组利用简单易得的原料开发了一种操作简单的可见光促进的硫醚化反应新策略。该方法反应条件温和，具有广泛的底物适用范围和官能团耐受性，并可以保留底物结构中的C-X键，是对已有方法的重要补充。此外，利用此方法可将硫醚结构单元组装到高度官能化的生物分子和药物分子中，证明了该方法在后期C-H官能化修饰中的合成实用性。

论文信息：

Sustainable Thioetherification via Electron Donor-Acceptor Photoactivation using Thianthrenium Salts

María Jesús Cabrera-Afonso,‡ Albert Granados,‡ Gary A. Molander*

Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202202706

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