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湖南师范大学马元鸿教授课题组OL:基于布朗斯特酸介导的C(sp2)−CN/C(sp2)−H偶联构建苯并[a]咔唑衍生物
导语
马元鸿教授简介
前沿科研成果
基于布朗斯特酸介导的C(sp2)−CN/C(sp2)−H偶联构建苯并[a]咔唑衍生物
(图片来源:Organic Letters)
首先,作者以2-(2-氧代-2-苯基乙基)-苄腈1a与1-甲基-1氢-吲哚2a为模板底物,对酸的种类、溶剂、温度、反应时间、底物的比例以及TsOH·H2O的用量等影响反应的关键因素进行深入的筛选,最终选择TsOH·H2O作为促进剂、甲苯为溶剂在120 °C下反应24 h为最佳反应条件,能够以89%的分离收率获得目标化合物3aa。随后,作者在最优条件下对该反应的底物适用范围进行了探究(Scheme 2),研究发现该反应体系对2-(2-氧代-2-芳基乙基)-苄腈衍生物和吲哚均有良好的适用性,烷基、三氟甲基、卤素原子、酯基、氰基和醚类等一系列重要的有机官能团可以很好的兼容,以中等到高的收率获得相应的苯并[a]咔唑衍生物,克级规模的实验也证明了方法在合成上的潜力。
(图片来源:Organic Letters)
此外,作者设计了一系列控制实验对反应机理进行了研究(SI and Scheme 3)。当吲哚的C2位被甲基取代时,1a与2t在120 °C反应仅生成3-烯基吲哚化合物5,产率为 85%,表明了吲哚C2−H键的必要性(Scheme 3a)。1a在标准条件下可以通过分子内环化转变为3-苯基-1氢-异香豆素-1-酮6和3-苯基异喹啉-1(2氢)-酮7(section 7.2 of SI)。随后,化合物6和7在标准条件下分别与吲哚2a反应,并没有观察到3aa,排除了化合物6或7作为反应的中间体的可能性。当反应的温度降低至65 ℃时,反应生成了3-烯基吲哚8,产率为84%(Scheme 3b)。8可以在TsOH·H2O 为促进剂120 °C 的条件下进一步经历分子内的C(sp2)−CN/C(sp2)−H偶联,得到苯并[a]咔唑化合物3aa,产率为92%(Scheme 3c)。在标准条件下未观察到2-甲基苄腈9与2a的分子间C(sp2)−CN/C(sp2)−H偶联(Scheme 3d)。此外,结构相似的带有F、Cl、Br、NO2和CO2H基团的1,2-二苯基乙基-1-酮11a-11e分别与2a反应,没有得到相应的产物3na(Scheme 3e),一定程度上排除了亲核芳香取代过程的可能性。上述实验结果清楚地表明了布朗斯特酸TsOH·H2O在该串联反应中发挥了至关重要的作用且3-烯基吲哚8是反应的活性中间体,该中间体通过TsOH·H2O介导的6π电环化过程得到苯并[a]咔唑产物3aa。
(图片来源:Organic Letters)
基于上述实验结果,作者以2-(2-氧代-2-苯基乙基)-苄腈1a与1-甲基-1氢-吲哚2a为底物,提出了可能的反应机理(Scheme 4)。首先,在TsOH·H2O存在下,2-(2-氧代-2-苯基乙基)苄腈 1a被质子化得到亲电物种I,然后被亲核试剂2a进攻形成物种II。随后物种II和III分别消除一分子的水和质子后,得到关键中间产物8。8在TsOH·H2O的作用下经6π电环化形成中间体IV。中间体IV和V经过C(sp2)−CN和C(sp2)−H键的裂解相继释放一分子的HCN或HNC和TsOH。最后,通过芳香性的重新构建产生产物3aa。
(图片来源:Organic Letters)
综上所述,通过使用商业可得且廉价的TsOH·H2O作为促进剂,作者开发了一种2-(2-氧代-2-苯基乙基)苄腈衍生物与吲哚参与的串联反应,该反应经历两个C(sp2)−H键和一个C(sp2)−CN键的断裂。该反应体系首次使用TsOH·H2O作为促进剂实现了芳香C(sp2)−CN键的活化和无金属作用的C(sp2)−CN/C(sp2)−H偶联,反应体系具有广泛的底物适用范围和简单的条件,为苯并[a]咔唑衍生物的合成提供了一种绿色、高效的方法。
这一成果近期以“Cascade of C(sp2)−H Addition to Carbonyl and C(sp2)−CN/C(sp2)−H Coupling Enabled by Brønsted Acid: Construction of Benzo[a]carbazole Frameworks”为题发表于Organic Letters(DOI: 10.1021/acs.orglett.2c01027),该论文的第一作者为课题组研究助理唐玲(已被德国杜伊斯堡-埃森大学录取为博士研究生),通讯作者为马元鸿教授。上述研究工作得到了国家自然科学基金、湖南省自然科学基金和湖南师范大学特聘教授启动基金等项目的资助。
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