【有机】Org. Lett.一击三连：温和的铑催化三步连续C‒H键活化反应

导语

在过去的几十年中，金属催化的C‒H键活化策略成为有机合成的重要工具。作为金属催化剂，Cp^*Rh(III)具有反应温和、底物范围广、反应活性高、选择性好等优点，广泛用于实现以烯烃作为偶联伙伴的C‒C键及杂环的构建。然而，Rh(III)催化的级联C‒H键官能化反应是很少见，那些由不同的导向基依次进行导向的C‒H键活化反应更为罕见。南京大学鲁艺教授课题组成功开发了一种高效的磺酰胺导向烯化/磺酰胺导向环化/酯导向烯化反应的三次连续的C‒H键活化反应。该反应可以在较低温度和催化剂负载量下实现转化。值得注意的是，在第三步反应中，含酯基的热力学不稳定的七元环循环优于五元环。相关成果发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c00620）。

鲁艺教授简介

鲁艺，现为南京大学化学化工学院教授。2006年本科毕业于南京大学化学化工学院，2011年博士毕业于南京大学，师从孙为银教授。2008-2010年，美国The Scripps Research Institute联合培养博士研究生，师从余金权教授。鲁艺教授目前致力于金属有机分子催化的选择性碳氢键官能化反应研究以及金属有机框架催化材料的开发研究。

前沿科研成果

温和的铑催化三步连续C‒H键活化反应

首先，作者使用N-二苯甲基-4-硝基苯磺酰胺1a为反应底物和丙烯酸乙酯为偶联试剂进行反应条件的优化，最终以88%的收率获得目标产物3aa。在此条件下，作者考察了磺酰胺类底物和烯烃类底物的范围，均可以在温和的条件下得到相应的产物（图2，3）。

图2. 磺酰胺类底物范围（图片来源：Org. Lett.）

图3. 烯烃类底物范围（图片来源：Org. Lett.）

为研究反应的实用性，作者还进行了克级合成实验和导向基移除实验（图4，5）。

图4. 克级合成实验（图片来源：Org. Lett）

图5. 导向基移除实验（图片来源：Org. Lett.）

为探究该反应的反应机理，作者进行了机理实验（图6）。在氘代实验中，作者发现：（1）在不添加偶联试剂的情况下，不加入羧酸配体时底物1g几乎没有被氘代，而加入羧酸配体后，大量的1g被氘代：这表明羧酸配体的存在有效地促进了C‒H键活化步骤。（2）在添加偶联试剂的情况下，产物和回收的底物中均发生了H/D交换，这表明C‒H键活化步骤是可逆的。此外，为了验证催化循环中可能存在的中间体，作者收集了烯化产物3aa'和烯化/环化产物3ia"并将其置于标准条件下进行反应。正如预期的那样，3aa′和3ia″均以较高的收率分别转化为目标产物3aa和3ia。

图6. 机理探究实验（图片来源：Org. Lett.）

基于上述实验结果及已有文献，作者提出以下可能的反应机理（图7）。（1）磺酰胺导向基中的N与金属配位后发生CMD（concerted metalation deprotonation）过程，形成铑金属杂五元环中间体A；丙烯酸酯与中间体A中的Rh(III)配位，插入至C‒Rh(III)键之间形成七元环中间体B；之后进行的β-H消除生成单取代的产物C。（2）随后，产物C进入第二个类似的催化循环，得到产物E，并进入第三个催化循环。（3）羰基的O原子与Rh(III)配位，产生一个铑金属杂七元环中间体F，之后依次进行烯烃的配位、迁移插入和β-H消除生成最终产物3aa。Rh(I)被氧化银氧化为Rh(III)进入下一次催化循环。

图7. 可能的反应机理（图片来源：Org. Lett.）

总结：南京大学鲁艺课题组开发了一种罕见的Cp^*Rh(III)催化的磺酰胺和酯依次导向的C‒H键官能化反应，该反应可在温和条件下高效地实现三次连续的C‒H键活化过程。羧酸配体对促进反应转化至关重要。该方法可应用于构建药物衍生物。该成果近期以“Mild Three-Step Consecutive C–H Activations“为题发表在Org. Lett. （DOI: 10.1021/acs.orglett.2c00620）上，论文第一作者为博士研究生刘瑶瑶，通讯作者为鲁艺教授。该工作得到了国家自然科学基金和中央高校基本科研业务费专项资金的资助。

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