【人物与科研】南京工业大学王亚辉教授课题组Organic Letters：电化学脱氧Barbier-类型反应

导语

碳负离子是有机合成中基本的反应中间体之一，一般由卤代烃与具有强还原性的金属（例如锂、镁等）作用产生，性质活泼、反应多样。其中，碳负离子与羰基的加成反应是最为有力的C–C键形成工具之一，已大量应用于生物医药、农药化学、天然产物和功能性材料等领域。由于醇是自然界中广泛存在的物质，因此从醇或其衍生物出发，选择性裂解C–O键以及后续官能团转化是很有前景的C–C键构建策略。近日，南京工业大学王亚辉课题组报道了利用电化学方法还原醇的磷酸酯或磺酸酯衍生物，并与羰基化合物作用，成功实现了脱氧Barbier-类型反应。机理过程如下：醇的磷酸酯在电化学条件下经历单电子还原（SER）形成自由基负离子，随后以磷酸酯负离子的离去为推动力，诱导C–O键断裂，产生烷基自由基中间体。随后，此自由基中间体在阴极表面被进一步还原为碳负离子，并被羰基化合物原位捕获，生成醇类化合物。此方法底物广泛，官能团容忍性好，能以中等至良好收率得到目标产物。此外，活性较低的脂肪醛和酮也可用于该反应。相关研究成果发表在Organic Letters上（DOI：10.1021/acs.orglett.2c01286）。

图1. 脱氧C(sp³)–C(sp³)键偶联（来源：Organic Letters）

王亚辉研究员简介

课题组合影

王亚辉，南京工业大学化学与分子工程学院研究员。2006年本科毕业于兰州大学化学化工学院，2010年硕士毕业于中国人民大学化学系，2014年在西班牙加泰罗尼亚化学研究所（ICIQ）获得博士学位，2014年-2017年在英国布里斯托大学化学系开展博士后研究，2017年入职南京工业大学任研究员，2020年起任南京工业大学氟化学应用技术研究所副所长。目前的研究方向集中于：1）以醇、糖、羧酸等廉价易得的基本化学品为原料，利用温和的电化学手段为关键步骤合成高附加值功能分子及药物中间体；2）光学性能优异的环烯烃开环聚合材料（COP）及无色透明聚酰亚胺材料（CPI）的单体开发及聚合工艺研究。发表的主要研究工作包括：电化学氧化脱羧/脱氢构建Csp³-N键；电化学氧化脱羟基构建Csp³-N键及其机理的DFT计算研究；并将电化学脱羧反应成功应用于合成降血脂药物贝派地酸；受邀撰写有机电化学合成领域综述3篇。此外，利用氢键等弱相互作用实现了三唑的N²选择性官能化。先后承担国家自然科学基金青年项目、江苏省自然科学基金青年项目、南京市留学人员科技创新择优资助等项目，并分别于2015年入选欧盟“玛丽居里学者计划”，2018年入选国家人社部“高层次留学人才回国资助计划”。迄今已发表包括Science、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.等论文30余篇，其中ESI高被引论文1篇，论文被引1300余次，申请发明专利6项，目前授权3项。

前沿科研成果

脱氧Barbier-类型反应

醇是自然界中广泛存在的原料，具有性质稳定、价格低廉等优点，因此醇及其衍生物的C–O键的选择性裂解和官能团转化是很有前景的有机合成策略。然而，由于C–O键的氧化还原活性较低，醇的衍生物与羰基化合物进行Barbier-类型反应极其困难。目前，依赖于和过渡金属催化剂形成稳定的η³-烯丙基金属配合物，仅有反应活性较高的烯丙基醇衍生物能顺利进行脱氧Barbier-类型反应。王亚辉课题组设想以合适的醇衍生物为原料，在电化学条件下经历单电子还原（SER），继而诱导C–O键断裂，生成烷基自由基中间体。随后，自由基中间体可以在阴极被进一步还原为碳负离子，再与羰基化合物作用，即可有望实现脱氧Barbier-类型反应（图2）。

图2. 研究工作：电化学脱氧Barbier-类型反应（来源：Organic Letters）

为深入了解醇衍生物的脱氧过程，课题组进行了密度泛函理论（DFT）计算。在第一次单电子还原后，苄基磷酸酯自由基阴离子变为明显的两个部分：苄基自由基和磷酸阴离子（5.13 Å，图3）。苄基磷酸酯阴离子的电子自旋密度分布表明，单电子基本集中在苄基部分，同时，负电荷集中在磷酸酯部分。此外，从吉布斯自由能数据来看，自由基阴离子可以解离成苄基自由基和PO^–部分，吉布斯自由能降低（-7.88 kcal/mol）。因此，在第一次SER过程之后，磷酸苄酯能够产生苄基自由基和PO^–部分，这证实了醇的衍生物脱氧过程的可行性。然后，苄基自由基可以进一步被还原形成碳负离子（约-1.4 V），且比第一次SER过程（约-2.8 V）更为容易。

图3. 磷酸苄基阴离子自由基的电子自旋密度分布，等值为0.02原子单位（来源：Organic Letters）

为了赋予醇衍生物具有比羰基化合物更高或相似的还原电位，以促使第一次SER过程的顺利发生，课题组对苯甲醛和醇的常见衍生物进行了一系列循环伏安（CV）实验。研究表明，与苯甲醛的还原电位相比，磷酸酯和磺酸酯是较为合适的活化基团（图4）。

图4. 循环伏安测定醇衍生物还原电位（来源：Organic Letters）

在可行性分析之后，课题组使用苯甲醛（2a）与[1,1'-联苯]-4-甲基二苯基磷酸酯（1b）作为模板底物对反应进行了尝试和条件优化。在配有不锈钢（SST）阳极和石墨（C）阴极的未分室电解池中，以四氢呋喃（THF）和N,N-二甲基乙酰胺（DMA）作为混合溶剂，四丁基碘化铵（ⁿBu₄NI）作为电解质，在室温下，以20 mA的恒定电流进行电解4小时，可获得最佳结果。在这个条件下，反应以81%的分离收率得到产物3a。

图5. 反应条件的优化（来源：Organic Letters）

在获得上述最佳反应条件后，作者首先探索了[1,1'-联苯]-4-甲基二苯基磷酸酯（1b）与多种羰基化合物反应的范围和局限性（图6）。典型的吸电子基团（如CF₃、CN、Ms、NO₂、CO₂Me）和给电子基团在标准条件下具有良好的官能团容忍性，可以以良好的收率得到产物（3b-3i）。氯代和溴代底物产率分别为74%和35%，含氟化合物（3l，3m）也以可接受的收率获得。萘醛的反应以中等收率得到相应产物3n和3o，且未观察到Birch还原的副产物。值得注意的是，杂环化合物，例如吡啶（3p，3q）、呋喃（3r）以及噻吩（3s）在该反应中同样适用。此外，脂肪醛（3u，3v）)和酮（3w，3x）也可用于该反应。
紧接着，作者探索了不同醇衍生物与苯甲醛反应的范围和局限性。首先研究了苄醇、烯丙基醇和炔丙基醇的膦酸酯衍生物的范围（3y–3ah）。令人欣慰的是，反应条件对多种官能团具有良好的耐受性，包括CN（3y）、CF₃（3z）、NO₂（3aa）、F（3ab）等。研究中发现，缺电子底物比电中性和富电子底物表现出更好的反应性，这可能是由于缺电子的磷酸酯更容易还原以及它们的碳负离子中间体具有更高的稳定性。由于普通一级和二级烷基自由基及碳负离子中间体的稳定性低，普通脂肪醇衍生物的C–O键断裂更为困难。但是，该反应过程仍然可以通过其磺酸酯的电化学还原成功实现，包括3ai-3al。

图6. 醇衍生物与醛或酮的脱氧C(sp³)–C(sp³)偶联的范围（来源：Organic Letters）

作者提出了这一脱氧Barbier-类型反应的可能过程（图7）。首先，醇的磷酸酯在阴极表面发生单电子还原形成自由基阴离子中间体（I），然后以磷酸酯负离子的离去为推动力，诱导断裂C–O键产生自由基（II），继而发生第二次还原形成碳负离子中间体（III），随后与羰基化合物2反应形成阴离子中间体V（路径a）。此外，醛2因为具有与磷酸酯1相似的还原电位，也可能在阴极被还原，产生自由基阴离子（IV），并与自由基II结合，得到阴离子中间体V（路径b)。

图7. 可能的机理（来源：Organic Letters）

为了进一步探索反应的机理，作者进行了相关的实验研究（图8）。当有过量重水存在时，在磷酸酯（1b）的电解实验中会产生88%氘代的产物4a。此外，在磷酸酯（1b）与环丙甲醛（2b）的反应中，以66%的产率获得未开环的产物（4b），以及32%的1b脱氧氢化产物（4-甲基-1,1'-联苯）。这些结果支持磷酸酯在阴极两次单电子还原后形成碳负离子中间体，再与醛作用，而非自由基-自由基结合过程。

图8. 机理实验（来源：Organic Letters）

总结：王亚辉课题组实现了醇的磷酸酯或磺酸酯衍生物的电化学脱氧Barbier-类型反应。反应无需化学还原剂及过渡金属的参与，采用易于操作的不分室电解池装置及恒流电解（CCE）模式，条件温和、实用。DFT计算和实验研究均支持碳负离子过程。

这一成果近期发表在Organic Letters上（DOI：10.1021/acs.orglett.2c01286），该论文作者为：Hongyu Wang, Zhihui Wang, Guo Zhao, Velayudham Ramadoss, Lifang Tian, Yahui Wang。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

关于人物与科研

今天，科技元素在经济生活中日益受到重视，中国迎来“科学技术爆发的节点”。科技进步的背后是无数科学家的耕耘。在追求创新驱动的大背景下，化学领域国际合作加强，学成归国人员在研发领域的影响日益突出，国内涌现出众多优秀课题组。为此，CBG资讯采取1+X报道机制，携手ChemBeanGo APP、ChemBeanGo官博、CBG资讯公众号等平台推出“人物与科研”栏目，走近国内颇具代表性的课题组，关注研究、倾听故事、记录风采、发掘精神。欢迎来稿，详情请联系C菌微信号：chembeango101。

CBG资讯一直致力于追踪新鲜科研资讯、解读前沿科研成果。如果你也对科研干货、高校招聘、不定期福利（现金红包、翻译奖励、实验室耗材优惠券等）有兴趣，那么，请长按并识别下图二维码，添加C菌微信（微信号：chembeango101），备注：进群。

●河南师范大学郭海明教授课题组JOC：电化学铑催化（杂）芳烃/6-芳基嘌呤核苷C-H键烷基化●湘潭大学邓国军教授课题组J. Org. Chem. ：无金属催化无溶剂条件下高效合成咔唑类化合物